[发明专利]一类二硫醚类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤活性的新型二硫醚化合物及其合成新方法和用途。此类化合物对多种肿瘤细胞具有强烈的抑制作用，可作为一类研制新的抗肿瘤药物的先导化合物，也可能作为各种临床常见多发癌症的药物。

技术背景

恶性肿瘤导致的死亡率位列所有疾病死亡的第二位，仅次于心脑血管疾病。临床上应用的抗肿瘤药物普遍存在毒副作用大，易产生耐药性等缺点。因此寻找疗效更好，毒副作用更低，抗瘤谱更广的药物是药物化学家寻求的目标。

二硫醚类化合物显示出多方面良好的生物活性，如抗菌、抗真菌、细胞毒性、抑制蛋白激酶C等。如二硫醚化合物吡硫醇能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增强颈动脉血流量，从而在临床上广泛用于脑震荡综合症、脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症的头胀疼、头晕、失眠、记忆力不集中、情绪变化等症状的改善，也可用于脑动脉硬化、老年痴呆症等。另一二硫醚化合物PX-12是新型硫氧还原蛋白抑制剂，硫氧还原蛋白抑制剂是一类具有抗癌活性的药物，目前PX-12即将进入II期临床研究，且PX-12是第一个进入临床的该类药物。Kirkpatrick等研究发现烷基咪唑二硫醚化合物对小鼠乳腺癌细胞EMT6具有良好的抑制活性。到目前为止，有关二硫醚类化合物生物活性的研究还不多见。

以往有关二硫醚类化合物的合成主要由两种硫醇之间的反应得到，所用的烷基硫醇具有恶臭，对人体和环境都会造成危害。本发明使用的合成方法避免了烷基硫醇的使用，是一种安全有效的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一类二硫醚类化合物，其通式为下述的式1：

式1

其中：

X为NH、O或S；

R₁为C1-C5烷基；

R₂为氢、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或硝基。

优选地，所述式1所示的二硫醚类化合物具体为：

乙基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1a)、

乙基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1b)、

乙基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1c)、

乙基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1d)、

乙基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1e)、

乙基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1f)、

正丁基-(2-苯并噁唑)二硫醚(1g)、

正丁基-(2-苯并噻唑)二硫醚(1h)、

正丁基-(5-甲氧基-2-苯并噻唑)二硫醚(1i)、

正丁基-(2-苯并咪唑)二硫醚(1j)、

正丁基-(5-甲基-2-苯并咪唑)二硫醚(1k)，或

正丁基-(5-硝基-2-苯并咪唑)二硫醚(1l)。

本发明的另一目的是提供式1所示的二硫醚类化合物的合成方法，可以通过以下步骤实现：

其中X、R₁和R₂的定义同上；X₁为氯、溴或碘。

(1)化合物I在质子性溶剂中与硫代硫酸钠反应得到化合物II；反应温度为60-100℃；反应时间为1-5小时，优选为2小时。

(2)在碱性条件下，在质子性溶剂中，化合物II与化合物III反应生成式1化合物；反应温度为室温至回流，通常在室温进行；反应时间为0.5-3小时。

步骤(1)和(2)中，所述质子性溶剂为甲醇-水、乙醇-水或异丙醇-水。

步骤(2)中，所述碱性条件使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明的另一目的是提供式1所示的二硫醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗结肠癌和淋巴癌的药物中的应用。初步的药理实验发现它们对多种肿瘤细胞株，包括HCT-116、L5178γ均具有良好的体外抑制增殖作用。对上述肿瘤细胞株的IC₅₀在1-14μg/mL之间，表明其抗瘤谱较广，可望在制备抗癌症药物中应用。

本发明的特点是以烷基卤代物为起始原料，经过与硫代硫酸钠反应生成烷基硫代硫酸盐，再在碱性条件下与巯基杂环化合物反应生成二硫醚化合物。制得的化合物具有较好的抗肿瘤活性，抗硫谱较广。本发明所用的原料不仅来源广泛，易于制备，反应条件温和，各步收率高，操作简单，生产成本低，适合于工业化生产。

具体实施方式

以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。