[发明专利]氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法。

背景技术

氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯是一种重要的医药中间体，多种药物的母核中间体，并且在国内外很多医药中间体的合成中有广泛的应用，具有很大的市场。

《生物有机和医药化学通讯》（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）2008年 18期公开了一种氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，是以氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始原料，与苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺在六甲基二硅胺基锂作用下得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯，再与双联频哪醇硼酸酯作用，得到氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，总收率达27.2%,，纯度≥98.1%。但该文献中采用的苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺为原料成本较高，给氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成增加了成本，并且收率较低。同时，该方法的后处理过程采用柱层析的方法，成本高，周期长。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术中存在的问题，提供一种合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的新方法。

本发明合成氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的方法，包括以下工艺步骤：

（1）氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺的合成

将4-氨基吡啶与三乙胺以1:3~1:5的摩尔比溶解在二氯甲烷中，于0~5℃缓慢加入4-氨基吡啶摩尔量2.2~3倍的三氟甲磺酸酐，室温搅拌1~2小时，冷却至0~5℃，溶液用水，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺，用正己烷重结晶得到纯品。

其中，二氯甲烷为干燥过的二氯甲烷，其用量为4-氨基吡啶质量的10~20倍。

（2）3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯的合成

将氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺溶于四氢呋喃中，在-60~-70℃，将该溶液加入到二异丙胺、氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和正丁基锂的四氢呋喃中，升温至室温，搅拌10~16h；再加入饱和氯化铵水溶液，搅拌10~30分钟，分层；有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯粗品；粗品溶于乙酸乙酯，并用硅胶过滤，蒸干，得到3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯纯品。

二异丙胺的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1~1.5倍。

正丁基锂的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1~1.5倍。

氮-4-吡啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺摩尔量的用量为氮-叔丁氧羰基-4-哌啶酮摩尔量的1~1.5倍。上述溶剂四氢呋喃为干燥过的四氢呋喃。

（3）氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成

在氮气保护的环境中，将3,6-二氢-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯、双联频哪醇硼酸酯、乙酸钾、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯以1:（1~1.5）:（2~3）:（0.05~0.1）的摩尔比混合于二氧六环中，加热到80~100℃，搅拌10~16h；冷却至室温，用100~200目硅胶过滤，蒸干溶剂，用正己烷重结晶得到纯品氮-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。

其具体合成路线如下：

下面通过核磁共振氢谱，质谱，高效液相色谱、熔点测定等方法对本发明合成的化合物进行表征。

1.   核磁共振氢谱数据如下：

H-NMR (400MHz, CDCl3): δ=6.492 (s, 1H), 3.968-3.981(d, 2H), 3.451-3.478(t, 2H), 2.248-2.261(t, 2H), 1.488(s, 9H), 1.291(s, 12H)。