[发明专利]一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体、制备方法及其应用

权利要求书

1.一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体，其具有如下结构式(I)：

上式中，CFG⁺表示水溶性阳离子功能砌块，其结构选自阳离子氨基、阳离子天然氨基酸酯基或酰胺基、阳离子树枝状氨基酸酯基或酰胺基、阳离子多胺或天然季胺碱；Linker 1和2分别表示分子链接结构片段；X、Y表示氧(-O-)、氮(-NH-)、硫(-S-)、碳酸酯(-OCO-)，它们可以是相同原子，也可以是不同原子；A-表示阴离子反离子部分，包括氯负离子、溴负离子、碘负离子、硫酸根负离子、硝酸根负离子、高氯酸根负离子、甲酸根负离子、磷酸根负离子、焦磷酸根负离子、柠檬酸根负离子或TFA-；所述的T FA-表示三氟乙酸根负离子。

2.如权利要求1所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体，其特征是所述阳离子功能砌块选自下列的结构：氨基阳离子-NH₃⁺、二甲氨基阳离子-NH(CH₃)₂⁺、赖氨酸酯基或酰胺基阳离子、精氨酸酯基或酰胺基阳离子、组氨酸酯基或酰胺基阳离子、1-5代树枝状赖氨酸、精氨酸、组氨酸酯基或酰胺基阳离子、二乙烯三胺阳离子、三乙烯四胺阳离子或者四乙烯五胺阳离子。

3.如权利要求1所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体，其特征是所述分子链接结构片段Linker 1和2分别选自下列二取代烷基链或二取代烷氧基链的一种：1，2-乙二烷基、1，3-丙二烷基，1，4-丁二烷基、1，5-戊二烷基、1，6-己二烷基、1，7-庚二烷基、1，8-辛二烷基、1，9-壬二烷基、1，10-癸二烷基，它们可是相同片段，也可以是不同片段。

4.如权利要求1所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体的合成方法，其特征是由下述步骤获得：

第一步骤：在干燥的有机溶剂中、0-60℃下和碱催化下，末端炔基化合物和胆固醇氯甲酸酯或胆固醇对甲苯磺酸酯反应0.5-50h后得到含有端炔基的胆固醇中间体其中，碱、末端炔基化合物、胆固醇氯甲酸酯或胆固醇对甲苯磺酸酯的摩尔比为0.05～0.1∶1.0～1.2∶1.0；所述的x是氧原子-O-、亚氨基-NH-、硫原子-S-或碳酸酯基-OCO-；

第二步骤：将末端溴代的Boc-CFG化合物溶于有机溶剂中，加入叠氮化钠于0-45℃反应0.5-30h后得到同时具有末端叠氮基中间体所述的末端溴代的和叠氮化钠的摩尔比为1.0∶1.0～2.8；

第三步骤：在有机溶剂中和50-120℃下，将上述步骤制备得到的具有端炔基的胆固醇中间体和端叠氮基团的中间体化合物混合，加入铜催化剂，反应3-24h后，过柱层析；将产物溶于过量酸中室温反应10-30h，加入醚沉淀后得到权利要求1所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体；上述反应中所述的端炔基的胆固醇中间体和端叠氮基团的中间体投料摩尔比为1.0∶1.0～1.8；Boc表示叔丁氧羰基，CFG表示阳离子功能砌块；Linker 1和2如权利要求1所述。

5.如权利要求4所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体的合成方法，其特征是所述的步骤一、二和三中所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷、水、甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、丙酮、苯或甲苯。

6.如权利要求4所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体的合成方法，其特征是合成步骤一中所述的碱为二乙胺、三乙胺、氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7、吡啶、甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶。

7.如权利要求4所述的一种含有胆固醇结构片段的生物相容性合成脂质体的合成方法，其特征是步骤一中所述的端炔基醇或胺为丙炔醇、丁炔醇、戊炔醇、己炔醇、庚炔醇、辛炔醇、丙炔胺、丁炔胺、戊炔胺、己炔胺、庚炔胺、辛炔胺或十二炔基胺。