[发明专利]C19-二萜生物碱及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物及用途

权利要求书

1.通式(I)所示的一种C₁₉-二萜生物碱或其药用盐，其特征在于：

式中，R¹是氢，羟基或甲氧基；R²是氢或甲基；R³，R⁴和R⁵是氢或羟基。其中中乌宁碱(mesaconine)和次乌宁碱(hypaconine)除外。

2.按照权利要求1的一种C₁₉-二萜生物碱或其药用盐。

3.按照权利要求1或2的一种C₁₉-二萜生物碱或其药用盐，其特征是选自N-去乙基乌头宁碱(N-deethylaconine)、北乌宁(beiwunine)、N-去乙基次乌宁碱(N-deethylhypaconine)和异德尔宁碱(isodelphininine)。

4.含有权利要求1或2或3的C₁₉-二萜生物碱或其药用盐的药物组合物。

5.制备权利要求4的药物组合物的方法，包括将权利要求1或2或3所述的化合物转化成适宜的给药剂型，如有必要，使用惰性辅加剂和赋形剂。

6.权利要求1或2或3的化合物用于制备强心和抗心衰药物的用途。

7.C₁₉-二萜生物碱中乌宁碱(II)和次乌宁碱(III)或其药用盐的化合物用于制备强心剂和抗心衰剂的用途。

8.制备权利要求7化合物的药用组合物的方法，包括将权利要求7的化合物转化成适当的给药剂型，如有必要，使用惰性辅助剂和赋形剂。

9.根据权利要求7或8中乌宁碱的制备方法，包括以下步骤：

1)对甲苯磺酸催化下，乌头碱(aconitine)(IV)与乙酰氯或醋酐室温反应6-12小时，常法处理后，得固体物，95％乙醇结晶，得化合物3，13，15-三乙酰乌头碱(3，13，15-triacetylaconitine)(V)；

2)3，13，15-三乙酰乌头碱与3当量的N-溴代丁二酰亚胺和20-40倍冰醋酸混合，室温反应2-6小时，减压浓缩得白色固体物。硅胶层析分离，以石油醚、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲醇或它们的混合溶剂为洗脱液，得N-去乙基-3，13，15-三乙酰乌头碱(N-deethyl-3，13，15-triacetylaconitine)(VI)；

3)N-去乙基-3，13，15-三乙酰乌头碱与当量的碘甲烷混合，THF为溶剂，室温反应2-4小时，减压抽干，得白色固体物。硅胶层析分离，以石油醚、乙酸乙酯、氯仿、甲醇或它们的混合溶剂为洗脱液，得3，13，15-三乙酰中乌碱(3，13，15-triacetylmesaconitine)(VII)；

4)3，13，15-三乙酰中乌碱用5％氢氧化钠水解，室温过夜，减压抽干，得白色固体物。硅胶层析分离，以石油醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇或它们的混合溶液为洗脱剂，得化合物中乌宁碱(II)。

10.根据权利要求7或8次乌宁碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)以四氢呋喃为溶剂，将乌头碱与当量的二氯亚砜混合，室温过夜反应1-3小时，减压抽干，得白色固体物。再加入乙酸乙酯-95％乙醇-冰醋酸混合液后，钯碳催化下，常压氢化1-3天，减压抽干，得白色固体物。经95％乙醇结晶，得去氧乌头碱(deoxyaconitine)(VIII)；

(2)对甲苯磺酸催化下，去氧乌头碱与1～2当量的乙酰氯或醋酐混合，搅拌，室温反应过夜，减压抽干，得白色固体物。再用95％乙醇结晶，得化合物13，15-二乙酰去氧乌头碱)(13，15-diacetyldeoxyaconitine)(IX)；

(3)13，15-二乙酰去氧乌头碱与2-4当量N-溴代丁二酰亚胺和20-40倍冰醋酸混合，室温反应2-6小时，减压浓缩，得白色固体物。硅胶层析分离，以石油醚、丙酮、氯仿、甲醇或它们的混合溶剂为洗脱剂，得化合物N-去乙基-13，15-二乙酰去氧乌头碱(N-deethyl-13，15-diacetyl-deoxyaconitine)(X)；

(4)N-去乙基-13，15-二乙酰去氧乌头碱与等当量碘甲烷混合，四氢呋喃为溶剂，室温反应2-4小时，减压抽干，得白色固体物。硅胶层析分离，以石油醚、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、甲醇或它们的混合溶剂为洗脱液，得化合物13，15-二乙酰次乌碱(13，15-diacetylhypaconitine)(XI)；

(5)13，15-二乙酰次乌碱(13，15-diacetylhypaconitine)加入5％氢氧化钠溶液，室温过夜，常法处理，得白色固体物。硅胶层析分离，以氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇或它们的混合溶剂为洗脱液，得化合物次乌宁碱(III)。