[发明专利]用于监测抗血小板制剂的方法和装置

说明书

本申请是申请号为“01810898.9”，发明名称为“用于监测抗血小板制剂的方法和装置”的发明专利申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本发明是申请日为1999年2月22日，发明名称为“用于测定止血的方法和装置”的美国专利申请流水号09/255099的部分后续申请，该专利申请的内容被专门收作本文参考。

发明领域

本发明涉及用于监测抗血小板制剂效力的方法和装置。

发明背景

血液是生物的循环组织，它将氧气和营养材料携带到组织中，并且清除组织中的用于外泌的二氧化碳和各种代谢产物。完整的血液包括浅黄色流体或灰黄色流体、血浆，其中，悬浮有红血细胞、白血细胞和血小板。

以及时和有效方式精确确定患者血液凝固的能力对某些手术和医疗方法来说是关键的。为了对患有凝血疾病的患者和可能需要服用一定量的抗凝血剂、抗溶纤剂、溶栓剂、抗血小板制剂、或血液成分的患者来说，为了提供适当的治疗，快速(迅速)并且精确地测定异常凝血同样是特别重要的，在考虑了患者血液中有可能导致所述凝血疾病的异常成分或“因子”之后必须作出明确的确定。

止血是一个动态的、极其复杂的过程，它包括很多相互作用因子，这些因子可能包括凝血和溶纤蛋白、活化剂、抑制剂和细胞元件，如血小板细胞骨架、血小板细胞质颗粒和血小板细胞表面。结果是，在活化期间，没有一种因子是保持静止的或者是独立工作的。因此，为了全面，必须以非孤立的或静态的方式连续测定患者止血的所有时期，作为完整血液成分的净结果。为了提供测定止血的孤立部分的后果的例子，假设患者产生了血纤溶解，它是通过活化纤溶酶原向纤溶酶的转化而导致的，纤溶酶能够破坏血液凝块。在这种情况下，血纤蛋白原降解产物(FDP)的副产品起着抗凝固剂的作用。如果仅测定患者的抗凝血作用，并且进行相应地治疗，该患者可能因为没有用抗溶血纤剂进行治疗而存在危险。

止血过程的最终结果是形成聚合化的血纤蛋白(原)纤维的三维网络，该网络与血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体结合在一起形成最终的凝块(图1)。该网络结构的独特特征是，它像刚性弹性固体那样，能够承受循环血液的变形剪切应力。最终的血液凝块承受变形剪切应力的强度是由血纤蛋白纤维网络的结构和密度，以及与由相关的血小板产生的力决定的。

业已证实，血小板至少以两种方式产生血纤蛋白的机械强度。首先，它们通过起着节分支点的作用能明显增强血纤蛋白结构的硬度。其次，通过血小板肌动球蛋白(一种肌蛋白，它是细胞骨骼介导的可收缩性细胞器的一部分)的可收缩性，对纤维产生“拉”力。该可收缩性的力还能增强所述血纤蛋白结构的强度，血小板受体GPIIb/IIIa似乎在将聚合化的纤维固定在活化血小板内的底层细胞骨骼收缩性细胞器上方面是关键的，从而介导机械力的转移。

因此，由于活化的止血作用而形成血液凝块并且附着在受损的血管系统上，及其承受循环血液的变形剪切应力的能力，在为了提供“临时塞子”而形成的机械装置中是重要的，该血液凝块在血管恢复期间能承受循环血液的剪切力。所述血液凝块的动力学、强度和稳定性是它承受循环血液的变形剪切力的物理特征，这些特征决定了它发挥止血作用的能力，止血是阻止出血，但又不会发生不适当的血栓。这就是涉及下面将要披露的系统的目的，该系统被用于测定开始形成血纤蛋白所需要的时间，血液凝块达到最大强度所需要的时间，血液凝块的实际最大强度以及血液凝块的稳定性。

自从Helmut Hartert教授于二十世纪四十年代在德国开发出血液凝固分析仪器之后，这种装置就已经为世人所知。在普通转让的美国专利5223 227中披露了一种类型的血液凝固分析仪，该专利的内容被专门收作本文参考。这种仪器——凝固分析仪能监测在模拟缓慢的静脉血液流动的低剪切环境下诱导凝血时血液的弹性特征。正在形成的血液凝块的剪切弹性的变化形式，可以决定血液凝块形成的动力学，以及所形成的血液凝块的强度和稳定性；简单地讲，决定正在形成的血液凝块的机械特征。如上文所述，血液凝块的动力学、强度和稳定性，提供了有关该血液凝块发挥“机械作用”的能力的信息，即承受循环血液的变形剪切应力的能力；事实上，血液凝块是止血的基本机制，而所述TEG分析仪测定的是血液凝块通过其结构形成发挥机械作用的能力。所述TEG系统以非孤立的、或静态形式从测试开始到开始形成血纤蛋白，连续测定患者止血的所有时期作用所有血液成分的净结果。通过凝血速度的增强，并且通过由血小板GPIIb/IIIa受体结合的血纤蛋白血小板的最终凝块强度以及凝块分解进行测定。