[发明专利]蛇葡萄素钠治疗膀胱癌的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，更具体地涉及蛇葡萄素钠在治疗泌尿系统癌症方面的用途，尤其是蛇葡萄素钠经静脉给药等方式治疗膀胱癌的新用途。

背景技术

恶性肿瘤对人类健康和生命的威胁很大，它和心血管疾病已成为医学上的两大难关。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，发病率居泌尿系统恶性肿瘤的首位，目前，膀胱癌是世界第九大癌症。按病理类型分，膀胱癌可分为上皮组织和非上皮组织瘤，上皮组织瘤占95％，其中90％为移行上皮瘤(transientcell carcer，TCC)。在国外，膀胱癌的发病率在男性泌尿生殖器肿瘤中仅次于前列腺癌，居第2位，在国内则占首位，近年来发病率有增长趋势。膀胱癌的男性发病率约为女性的3-4倍，年龄以50-70岁为多。在泌尿系统肿瘤中，膀胱肿瘤与其它肿瘤相比，复发率高，复发后则侵袭力更强。

对于膀胱癌的治疗，过去常采用手术、化疗等方法将已经形成的恶性肿瘤组织切除或杀灭，但有50％-70％的病人在一定时间内会复发，严重影响病人的预后。目前，对于膀胱癌临床上采用综合治疗的方法，包括外科手术、放射治疗、化学药物治疗、免疫治疗等。近年来化学预防越来越受到人们的广泛重视，癌症的化学预防是指利用化学药物干预或阻断癌变的过程，使肿瘤分化逆转，从而达到预防肿瘤的目的。

浅表性膀胱癌用化疗药经静脉内给药全身化疗时药物难以到达肿瘤组织，疗效差，副作用大。对浅表性膀胱癌的药物治疗及预防复发主要用化疗药噻替哌、阿霉素、顺铂、丝裂霉素C、喜树碱等经尿道插管膀胱内灌注治疗，取得了较好的疗效，但此方案要频繁地经尿道插管，治疗时病人很痛苦，病人对治疗的依从性低，能接受完整疗程的患者比例不高，而且，这些化疗药经尿道膀胱内逆性灌注治疗时也会产生全身的毒性作用，如骨髓抑制、心脏毒性及肾毒性等。

为了提高化疗药物治疗膀胱癌的有效性，提高患者对治疗的依从性，理想的化疗药物应对膀胱癌细胞杀伤作用强，而且经静脉给药后迅速在膀胱内尿液及膀胱组织内达到有效药物浓度并能维持较长时间，但目前尚无经静脉给药后能达到如此理想效果的化疗药物。

二氢杨梅素(3，5，7，3，4’，5’-六羟基2，3双氢黄酮醇，ampelopsin，AMP，dihydromyricetin)又名蛇葡萄素，属黄酮类化合物。AMP大量存在于葡萄科植物中，尤其是在蛇葡萄属植物中，含量高达27％～28％。AMP二水合物的分子式为C₁₅H₁₂O₈·2H₂O，结构式如下：

AMP纯品为白色至淡黄色粉末，稳定性较差，易发生氧化反应，不溶于氯仿、乙醚，易溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷和二甲基亚砜(DMSO)。AMP微溶于水，在水溶液中的溶解度为0.2mg/ml(25℃)，由于其水溶性低(0.2mg/ml)，难以成药。

蛇葡萄素钠(ampelopsin-sodium，AMP-Na)是本发明人为了提高蛇葡萄素的溶解性及稳定性，使其成为更适合临床使用的药物剂型，而制备的高水溶性钠盐(中国专利申请号：200610025335.4)。一种优选的钠盐是AMP四钠盐。该四钠盐常以五水合物形式存在，分子式为C₁₅H₈O₈Na₄·5H₂O，相对分子质量498.03。AMP-Na(四钠盐)的五水合物的结构式如下：

AMP-Na冻干制剂为棕红色，稳定性较好，不溶于氯仿、乙醚、乙醇、甲醇、二氯甲烷和二甲基亚砜(DMSO)，易溶于水，在水溶液中的饱和溶解度为50mg/ml(25℃)。

在研究AMP-Na的抗肿瘤作用时发现：①虽然AMP-Na在体外对人肝癌、人肺癌等肿瘤细胞有一定的抗肿瘤作用，但是在体内单独使用AMP-Na时，效果却很差，例如体内单用AMP-Na对人肺腺癌SPC-A-1和GLC-82细胞裸鼠皮下移植瘤生长抑制作用很弱。然而，AMP-Na体内给药对体内肿瘤的几乎无明显抑制效果的原因不明。②AMP-Na体内与某些抗癌药(如卡铂)联用时，能明显增强某些抗癌药(如卡铂)的抑瘤作用。因为AMP-Na在体内单用的抑癌效果很差，因此目前认为，对于一般的体内肿瘤治疗而言，AMP-Na不适合作为真正的肿瘤抑制剂，更不适合单独使用。

综上所述，目前对于膀胱癌等泌尿系统肿瘤而言，仍缺乏令人满意的治疗药物和手段。因此，本领域迫切需要开发有效抑制和治疗泌尿系统肿瘤的新药物。

发明内容