[发明专利]一种头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及脂质体固体制剂及其制法，具体涉及头孢特仑新戊酯脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢菌素类即头孢烯类，是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一系列半合成抗生素，包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7-α-甲氧基头孢烯在内的一类药物。

头孢特仑新戊酯(也称为“头孢特仑酯”)属于头孢菌素类抗生素，其化学名称为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯，分子式：C₂₂H₂₇N₉O₇S₂，分子量：593.64，结构为：

头孢特仑新戊酯水溶性差，脂溶性良好，其易溶于甲醇、乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水。

头孢特仑新戊酯作用机制是阻断细菌细胞壁的合成，头孢特仑新戊酯与青霉素结合蛋白(PBP)中的3、1A、1Bs具有很强的结合性，从而发挥杀菌作用。头孢特仑新戊酯对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用。尤其对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、克雷伯氏菌属、淋球菌、流感嗜血杆菌及厌氧菌脓链球菌属等更显示很强的抗菌作用。  对以往口服头孢制剂(先锋IV号、头孢克洛等)不敏感的沙雷氏菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、柠檬酸菌属等显示良好的抗菌作用。头孢特仑新戊酯对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，故对产β-内酰胺酶的菌株有效。

临床上头孢特仑新戊酯用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染，如咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、弥漫性细支气管炎、支气管扩张、慢性呼吸系统疾病的重复感染；泌尿及生殖系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎；淋菌性尿道炎；子宫炎、子宫内感染、巴氏腺炎或脓肿；中耳炎、副鼻窦炎；以及口腔感染。

目前上市的头孢特仑新戊酯的制剂有干混悬剂、胶囊剂和片剂，均为口服给药制剂。由于头孢特仑新戊酯在水中的溶解度较低，加之遇酸、碱后易于分解，其现有的口服给药制剂生物利用度相对较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果。

为了改进头孢特仑新戊酯的生物利用度，研究者们从多个角度进行了研究，迄今已有报道。

例如，CN101103965A描述了一种制备含有无定形头孢特仑酯的固体制剂的方法，该方法包括以下步骤：提供含有无定形头孢特仑酯的固体制剂，并将该固体制剂用一层或多层含有一种或多种成膜剂的水分散体包衣。无定形头孢特仑酯的溶解性具有提高的在水中的溶解度，固体制剂上的水分散体包衣确保头孢特仑酯的无定形形式保持热力学稳定并防止结晶。不过，通过该方法制得的仍是传统的包衣型口服制剂，头孢特仑酯的生物利用度仍然较低。

此外，CN100998595B公开了含有头孢特仑酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括头孢特仑酯和药学可接受的环糊精。该包合物是稳定的，使头孢特仑酯的分子稳定性增强，且由于环糊精的水溶性比头孢特仑酯高，包合状态的头孢特仑酯的溶解度得以提高，其稳定性和活性提高。

由于上述现有技术分别存在各自所述的缺点，头孢特仑新戊酯作为活性药物在稳定性、生物利用度、毒副作用等方面仍然具有改进的空间。

脂质体(liposomes)最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。Banghan等发现，当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。

人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物疗效。

如果能将头孢特仑新戊酯制成脂质体，则有望克服现有的头孢特仑新戊酯制剂存在的一系列问题，提高药物的稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如包封率、稳定性、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的头孢特仑新戊酯脂质体是亟待解决的课题。

发明内容