[发明专利]缬沙坦和氢氯噻嗪的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂，具体涉及一种缬沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素(AT)II，是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。AT II是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮的分泌。

缬沙坦是一种口服有效且特异性强的AT II受体拮抗剂，它可选择性的作用于AT 1受体亚型却对AT1受体没有任何部分激动剂的活性，AT1受体亚型对AT II的已知作用产生反应。

氢氯噻嗪是一种传统的抗高血压药物，属于中效利尿药；作用于远端肾小管，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)。本品还有降压作用，并能增强其他降压药的降压作用。

缬沙坦和氢氯噻嗪两者联用可以使血压得到更为有效的控制，相对于单方制剂每种药物的服用量可减少，不良反应的发生率也相应减少。目前临床上使用的含缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂主要是片剂。

氢氯噻嗪口服后1小时出现作用，约2小时达高峰，维持12-18小时。缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23％(23±7)。而这两者在水中的溶解性并不好。本领域技术人员熟知，加快片剂崩解、提高片剂溶出速率和溶出度对提高难溶性药物生物利用度和效力的迅速发挥十分有利。并且从诺华上市制剂Diovan HCT来看，其片剂可在1分钟内崩解。

缬沙坦和氢氯噻嗪的复方片剂的上市产品Diovan HCT，其说明书指出该产品中除活性成分外，还含有填充剂微晶纤维素，粘合剂羟丙基甲基纤维素，崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁，助流剂二氧化硅和滑石粉，抗氧化剂二氧化钛，以及表面活性剂聚乙二醇。

中国专利CN101396366公开的缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂中除活性成分还含有填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，使用的干法制粒压片法。其中崩解剂的用量为0-15％。但是本发明的发明人在实践中发现，崩解剂的用量过低，例如低于5％时，不能获得令人满意的崩解效果。

中国专利CN1232394、1475207和1951372，欧洲专利EP1410797和美国专利US6294197公开的缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂中含有崩解剂、结合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填料或稀释剂、表面活性剂等。其实施例中公开的处方中除活性成分还含有填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。其中崩解剂的用量为10-30wt％，润滑剂和助流剂的用量为1％和3％。本发明的发明人在实践中发现，以单一方式大量地使用崩解剂并不一定会加快片剂的崩解速度。

上述专利中采用的都是干法制粒压片法。由于干法制粒对原料药要求较高，要求原料药粒径大小均一、密度均匀、流动性好，而目前多数厂家的缬沙坦原料流动性极差，不易满足干法制粒要求；且干法制粒产尘量较大、噪音较大、设备造价较高，因此目前干法制粒压片设备在生产领域的普及性不够高。

中国专利CN1732952公开了一种湿法制粒工艺制备缬沙坦和氢氯噻嗪的复方分散片方法。其处方包括：原料药、填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂，除常用辅料以外还是用促崩解剂，使处方复杂化；并且在制粒时使用了高分子粘合剂，处方配比在制粒过程中易发生变化。

发明内容

对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。本发明的发明人在实践的过程上，出乎意料地发现了本发明的缬沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂，其成分组成简单，不需要使用促崩解剂；采用内外加法加入崩解剂，使用较少量的崩解剂即可获得令人满意的崩解时限，表现出良好的溶出效果；采用湿法制粒工艺，更易于广泛的工业化生产；在制粒时使用醇的水溶液作为粘合剂，在干燥过程中可挥发，不会改变处方的比例。

本发明提供一种缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂，含有缬沙坦、氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中崩解剂的用量为制剂总重量的5％-20％，优选10％-15％。

其中崩解剂为交联聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或者其任意组合。

本发明还提供一种缬沙坦、氢氯噻嗪的复方制剂的制备方法，包括以下步骤：i)将缬沙坦、氢氯噻嗪和辅料混合均匀，其中辅料包括填充剂、润滑剂和内加部分的崩解剂；ii)加入粘合剂制粒；iii)将所得颗粒干燥；iv)干燥颗粒整粒；v)颗粒与外加辅料混合均匀，其中辅料是外加部分的崩解剂；vi)压制成片。