[发明专利]地西他滨冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法，通过该方法制备的地西他滨冻干制剂具有特定晶型，且该制剂具有稳定性好，纯度高，水溶性好的特点。

背景技术

地西他滨，商品名Dacogen^TM，是由Supergen公司研发的一种DNA甲基化特异性抑制剂。地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。临床用于治疗骨髓发育不良综合症，包括所有符合法-美-英分类各型及国际预后评分系统为中-1、中-2和高风险组的已经治疗、未经治疗、复发性和继发型脊髓发育不良综合症的患者。其化学名称为4-氨基-1-(2-脱氧-β-赤式-顺-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(氢)-1-酮，化学结构如下：

地西他滨在水溶液中极不稳定，水分子对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核进攻，使5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，形成N-(甲酰脒基)-N’-β-D-2’-脱氧-(呋喃核糖基)-脲(J.Pharm.Pharmacol.，1981，70，11：1228-1232)，及胍化合物(J.Chromat.(1986)353：309-318)及向无活性的α-端基异构体的转变(J.Chromat，1987，388：113-122)。

为解决上述问题，在美国专利申请US20060128653中公开了一种使用环糊精包合的方式，避免地西他滨与水接触发生降解。

中国专利申请CN 101361718A中公开了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种；再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或pH调节剂的注射用水混溶，所述有机溶剂占该混合溶液体积的5～80％；过滤，冷冻干燥除去有机溶剂。此方法制备得到的冻干制剂中有机溶剂残留量≤1％，有关物质≤3％。

中国专利申请CN 101584670A中公开了一种地西他滨冻干粉针剂，含有地西他滨，并在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中地西他滨在混合溶剂的浓度为2.5～5mg/ml，溶剂的体积配比为：叔丁醇5～50％，注射用水余量，总量100％；还可以加入磷酸二氢钾和氢氧化钠作为pH调节剂。其制备过程为：量取叔丁醇，加入注射用水、磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌并混匀，冷却至2～15℃并保温，再加入地西他滨，搅拌使溶解，过滤，灌装。

中国专利申请CN 101637458A中公开了一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法，其制备方法包括：向水中加入一种或多种pH调节剂并控制该溶液的温度在-10～20℃；将地西他滨或地西他滨与冻干支撑剂的混合物加入溶液中，保持溶液温度控制在-10～20℃；过滤、分装、冷冻干燥后制得稳定的地西他滨冻干制剂。

现有公开的方法虽然意识到制剂过程中地西他滨遇水降解问题，但总体来说发明所采用的工艺制备得到的冻干制剂产品的纯度不高。同时，由于地西他滨在水中溶解性差，对于冻干制剂的溶解性也有着较高的要求。因此，本领域仍然存在这样的需要：得到一种稳定性好、纯度高(避免不良反应)且溶解性好的地西他滨冻干制剂。

发明内容

本发明提供的地西他滨冻干制剂不仅纯度高，而且具有稳定的特定晶型。该晶型的制剂稳定性好，水溶性好，批重现性好，安全性高。

本发明的目的是提供一种具有特定晶型的地西他滨冻干制剂。

具体地说，本发明提供了一种地西他滨冻干制剂，是由下列配比的组分经配制和冻干制备而成的：

地西他滨，50g

磷酸二氢钾，68g

氢氧化钠，11.6g

有机溶剂，适量

注射用水，加至10000ml。

本发明所提供的地西他滨的冻干制剂，其中，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或丙酮等，优选地，选自乙醇或甲醇。

其中，所述的有机溶剂用量为1000～8000ml，优选的是2000～6000ml，特别优选的是4000～5000ml。