[发明专利]由2-羰基-4-甲基硫代丁酸、其盐及其衍生物组成的食物补充剂及其用途

说明书

本申请是第200580044980.4号中国发明专利申请(国际申请号PCT/FR2005/003300)的分案申请。原申请的申请日为2005年12月29日，发明名称为“2-羰基-4-甲基硫代丁酸、其盐及其衍生物的合成和应用”。 

本发明涉及由2-羰基-4-甲基硫代丁酸(下文称为KMB)、其盐及其衍生物组成的食物补充剂，及其在动物营养物中的用途。

蛋氨酸是必需的含硫氨基酸，其参与诸多代谢过程，主要包括：

蛋白合成：蛋氨酸不仅与其它氨基酸一样是蛋白质的组成成分，并且是启动蛋白合成过程的氨基酸，因此是最为必需的氨基酸；

脂质代谢：蛋氨酸参与血清脂蛋白构成物的合成，因而在脂质在血液中的运输、在组织中的利用及沉积过程中发挥作用。

对家禽，蛋氨酸是必需氨基酸，因而必须加入饲料中。

对奶牛，其是牛奶生产的限制性氨基酸。此外，蛋氨酸还有利地参与了奶牛的生育和肝功能。

因而，通过适当的蛋氨酸饮食可以调节充足的牛奶生产及更一般性地使奶牛具有更好的综合状况。通过增加饮食中的蛋氨酸含量甚至可以提高奶产量。

然而，自由形式的蛋氨酸会迅速地被奶牛瘤胃中的细菌群落分解，且仅有非常少部分的蛋氨酸进入血液循环。

已设计用溶液通过以化学或通过包衣保护的蛋氨酸或具有更好的血液蛋氨酸生物利用度的改性蛋氨酸来替代蛋氨酸，从而克服这一缺陷。因而，特别公知的有，申请人公司生产并销售的被保护的蛋氨酸Smartamine 以及两种蛋氨酸类似物2-羟基-4-甲基硫代丁酸(HMB)和HMB的异丙基酯，其不会较大程度地受瘤胃内的分解作用的影响。

本发明的作者发现2-羰基-4-甲基硫代丁酸(KMB)构成替代蛋氨酸的有利的类似物，其显示出高蛋氨酸生物利用度，且该类似物能通过简单的可在工业规模实施的合成途径获得。

根据K.Mosbach等人的Enzyme and Microbial Technology(酶和微生物技术)，(1982)4，No.6，409-413和K.J.Clemetson等人的Toxicon(2002)40，659-665，2-羰基-4-甲基硫代丁酸可通过酶合成途径在实验室规模制备。然而，由于发酵过程的内在缺陷，例如其实施所需的基础设施的复杂性、微生物沾污的风险、长反应时间及由于所选微生物的对映选择性导致的产率损失，该合成不能应用于所述酸的工业生产(H.Simon等，Tetrahedron，(1990)47，No.43，9019-9034)。

H.Rapoport，J.Label.Compds.Radiopharm.(1994)第36卷第5期431-437页描述了由ethyloxylyl氯经6步合成2-羰基-4-甲基硫代丁酸的方法。在该合成方法中，在4-氯-3-羰基-3-丁烯酸乙酯氢化之前或之后，向其中加入甲基硫醇。

作者开发了在特定条件下两步制备上述酸的方法，其使得可以限制反应时间，并进一步提高反应选择性。

因而，本发明涉及制备如下式(I)所示的2-羰基-4-甲基硫代丁酸：

其中R代表羧基，及其盐的方法，所述方法包括如下步骤：

根据如下反应方案(i)将3-丁烯-1，2-二醇(II)选择性地催化氧化成2-羰基-3-丁烯酸(III)：

并根据如下反应方案(ii)将甲基硫醇与2-羰基-3-丁烯酸(III)选择 性缩合，

该方法还使得能够制备2-羰基-4-甲基硫代丁酸的衍生物及这些衍生物的盐，所述衍生物对应如下通式(I)：

其中R代表选自COOR’、CONH₂、CONHR’或CONR’R”的基团，其中R’和R”彼此独立地选自直链烷基例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基和n-戊基，支链烷基例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基，所述烷基具有1-12个碳原子，以及具有3-12个碳原子的环烷基，根据该方法，上述2-羰基-4-甲基硫代丁酸(I)的制备还需辅以酯化或酰胺化步骤，这些步骤本领域所属技术人员可以根据公知常识加以实施。

根据本发明，术语“2-羰基-4-甲基硫代丁酸的盐及其衍生物的盐”应理解为表示诸如钙盐、钠盐、镁盐、锰盐或锌盐的盐。

本发明方法的优选替换形式和实施方式如下所述，且在本发明全文中，其特征可视为单独存在或结合存在。