[发明专利]缬沙坦化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缬沙坦化合物的精制方法，可以得到高纯度的缬沙坦，属于医药技术领域。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名称为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-L-缬氨酸，分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量：435.52，结构式为：

缬沙坦属于降压药，白色粉末，无臭，无味，在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶，由瑞士诺华开发，于1996年上市。

血管紧张素，是肾素血管紧张素系统的主要活性物质，是一种作用强大的缩血管多肤，其生物学功能主要体现在调节血管张力、血流，促进细胞生长、增生及致炎作用。缬沙坦是非肽类血管紧张素(AT)II受体拮抗药，能够拮抗血管紧张素II的合成，阻断血管紧张素II分子与相应的受体结合，达到抗高血压的作用，在调节全身血压，维持电解质体液平衡方面起关键作用。

中国医药工业杂志，32(9)385-387(2001)，WO2004026847A、EP0571770、CN200510130401.X CN00115355.2、WO2007005967A、CN200710090688.7、US5399578、CN101270096A等均报道了缬沙坦的合成方法，但收率和产品纯度较低，因此，一种高纯度、高收率、高含量的缬沙坦化合物成为当今研究的热点。

CN101817795A、CN101768128A、EP443983、WO2004094391、WO2005049586、CN200810212026.7、CN101367772A等均公开了缬沙坦的精制方法，在专利EP443983中，关于缬沙坦的后处理描述是从乙酸乙酯(熔点105～115℃)或异丙醚(熔点116～117℃)中重结晶；专利WO2004094391中提到在40℃水中悬浮12小时后烘干；专利WO2005049586中关于后处理的描述是在乙酸乙酯或乙酸乙酯异丙醚的混合溶剂中重结晶后烘干(熔点116.1～117.1℃)；专利WO2005049588中所用的后处理方法是缬沙坦在乙酸乙酯中结晶后，加入正戊烷搅拌，过滤后真空烘干；专利US7199144中关于后处理的描述是将缬沙坦预烘后在真空干燥或流化床干燥或在水中研磨；在专利US20060281801中是将缬沙坦在乙酸乙酯正己烷和水的混合物中搅拌，过滤后干燥，CN200810212026.7涉及一种缬沙坦的后处理方法，其特征在于将重结晶后得到的缬沙坦晾干后在醇的水溶液中洗涤，离心后烘干，这样处理后得到的缬沙坦纯度大于99％，单个溶剂残留小于5000ppm，但收率约为53.9％。

上述制备方法，一般需在进行一系列处理步骤后(粗产物并不具有所需纯度，除非进行再结晶两次)，才能得到令人满意的品质，并且在分离该物质时需要很长的离心及干燥时间。在所述结晶步骤中，结晶出的目的产物的形态会导致预想不到的问题。沉淀的产物很难被过滤，洗涤并分离，并且由于含有溶剂，所以也需要很长干燥时间，并在进行所述干燥方法时会形成很硬的大块状物。这些块状物磨碎会产生干燥粉末，很容易产生静电，因此实际上很难应用。

这些产物的上述不良性质已被证明是大规模制备化合物的主要障碍，因为这些产物不能够大量地再现性制备，并且很难得到高纯度产物。

因此以上方法操作困难，成本高，不适合工业化生产。另外在某些情况下，由于生产工艺控制不当或存放不当或存放时间过长，导致药物纯度不符合要求。非常有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以提供高品质高纯度的缬沙坦化合物。因此需要找到一种简单实用，成本低廉的方法，本发明经过长时间的研究，发明了一种全新的、方便高效的精制方法。

针对这些不纯的产品，现有技术没有公开纯化缬沙坦的方法，实际上，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度高产率的化合物方面面临种种困难，所有这些绝非按照现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

发明内容

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，令人惊奇地发现了一种缬沙坦化合物的精制方法，从而完成了本发明。