[发明专利]二-(杂)芳基取代的叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有多种抗癌活性的二-(杂)芳基取代的叔胺类化合物或其可药用盐，其制备方法，含有所述化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。全世界60多亿人口中，每年新发病例约900万例，因肿瘤而死亡者达700万人，且每年还有增加的趋势。近年来随着治疗药物数量的增加和治疗手段的提高，在发达国家中癌症的死亡率有了一定下降。例如美国2009年发布的癌症统计报告显示从1990年到2005年，男性癌症死亡率下降了19.2％，女性下降了11.4％。然而，在发展中国家中的癌症发生率和死亡率却仍然处于一个明显的上升期。例如中国癌症的死亡率已跃居到疾病死亡率的首位。肺癌，肝癌，食道癌和乳腺癌等的发病率明显上升。根据世界卫生组织报告，在恶性肿瘤的三大疗法(手术，化疗，放疗)中，药物治疗占有重要地位。近年来随着分子生物学的发展和人们对癌症的发生，发展的分子水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒性药物转向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物。以细胞信号转导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂，抗转移或抗耐药性的药物，分化诱导剂，导向治疗，提高或调节机体免疫功能以及基因治疗等多种途径成为研发新型抗癌药物的关注点。已有多个以细胞信号转导分子为靶点的抗癌药物相继上市，如蛋白酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(Gleevec)，吉非替尼(Iressa)，厄洛替尼(Tarceva)和索拉非尼(Nexavar)。尽管如此，现有抗肿瘤药物仍远远不能满足临 床需求。对危害人类生命健康最严重的，占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗也未能达到满意的效果。因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物仍是药物研究领域的热点。 

发明内容

本发明人通过对合成的小分子化合物进行多种人癌细胞株(如：A459，DU145，KB，KB-VIN，K562)的抑制活性试验，发现了系列二-(杂)芳基取代的叔胺类化合物有明显的抗癌活性，并显示出广谱性或良好的选择性(部分数据见表1)，并以已知上市药高三尖杉酯碱、紫杉醇和伊马替尼为阳性对照。该类化合物的抗癌活性未曾见报导，且提示对该类化合物的深入研究将有可能发现新结构类型、与上述对照药有类似作用靶点的抗癌新药。 

因此，本发明的第一个方面涉及具有下列通式I结构的二-(杂)芳基取代的叔胺类化合物或其可药用盐： 

其中， 

X，Y和Z各自独立地为N或者CR₄，所述R₄为H，卤素，-NO₂，-CN，-NH₂，-N₃，烷基，烷氧基，烷氨基，烯基，炔基，-OH，卤代烷基，卤代烷氧基，-C(O)OH，-C(O)OR′，-OCOR′，-CONR′R″，-SO₃H，-SO₂NR′R″，芳基，杂芳基，被-OH取代的烷基，被-OH取代的烷氧基，被-OH取代的烷氨基，被-NR′R″取代的烷基，被-NR′R″取代的烷氧基，被-NR′R″取代的烷氨基，被-C(O)OH取代的烷基，被-C(O)OH取代的烷氧基，被-C(O)OH取代的烷氨基，被-C(O)OR′取代的烷基，被-C(O)OR′取代的 烷氧基，被-C(O)OR′取代的烷氨基，酰氨基或烷硫基，其中R′和R″各自独立地为H，C_1-4烷基，C_2-4烯基或C_2-4炔基，并且所述芳基和杂芳基可以被选自-CHO，-OH，-COOH，-CN和-NH₂的取代基取代； 

R₁为烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，酰基，未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基，其中芳基或杂芳基上的取代基可以为C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，卤素，-NO₂，-CN，-NH₂，-N₃，-OH，-CF₃，-OCF₃，-OCHF₂，-C(O)OH，-C(O)OR′，-OCOR′，-CONR′R″，-SO₃H或-SO₂NR′R″；其中R′和R″各自独立地为H或C_1-4烷基；