[发明专利]青蒿素B在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种青蒿素类化合物，即青蒿素B在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

恶性肿瘤是常见的且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，2000年全球新发癌症病例约为1000万，死亡620万，现患病例2240万。20世纪后期近30年以来癌症病发率一直呈上升趋势，按目前趋势世界卫生组织(WHO)预测，至2020年随着全球人口达80亿，将有2000万新发癌症病例，其中死亡人数将达到1200万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手。统计表明，我国常见人类生命健康的恶性肿瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、肠癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、白血病、恶性淋巴瘤、鼻咽癌等十大肿瘤。化疗、放疗、手术治疗是当今治疗肿瘤的主要手段，但毒副作用较大。能否找到既能杀伤肿瘤细胞，毒副作用又比较小的药物及治疗方法在肿瘤治疗中显得尤其重要。目前恶性肿瘤的药物治疗以化学药品为主，但化学药品的开发费用昂贵，毒副作用大，多有不同程度的致突变性。因此，人们把目光转向天然抗肿瘤药物的研发上，试图从天然成分中寻找毒副作用小、作用独特的抗肿瘤药物。 

青蒿素(Artemisinin)是我国研究人员1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物。此后陆续开发出青蒿琥酯(Artesunate)、双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、蒿甲醚(Artemether)等多种青蒿素衍生物。这类药物具有显著的抗疟疾、抗血吸虫、抗弓形虫等药理作用。 

近年研究表明青蒿素类化合物也具有抗肿瘤的作用：它可以抑制多种实体瘤生长，对多 种肿瘤细胞有明显的细胞毒性，且对正常组织细胞的毒性很低，因此青蒿素类化合物已经成为了目前国际上研究的热点天然药物之一。研究表明，青蒿素类化合物在体外对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用。以往研究显示，白血病及结肠癌细胞对青蒿素类化合物敏感，而非小细胞肺癌细胞对其耐受(Efferth T，Dunstan H，Sauerbrey A，et al.The anti-malarial artesunateis also active against cancer[J].Int J Oncol，2001，18(4)：767-773.)，提示青蒿素类化合物对不同组织来源的肿瘤细胞具有一定的选择杀伤性，但具体机制尚未完全明确。Hou(Hou JM，WangDS，ZhangRW，WangH.Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and its derivatives：invitro and in vivo activity，chemosensitization，and mechanisms of action[J].Clin CancerRes，2008，14(17)：5519-30.)等证明青蒿琥酯和二氢青蒿素都能有效引发肝癌HepG-2细胞和Hep3B细胞G₀/G₁期阻滞，引起肿瘤细胞凋亡。 

青蒿素B是黄花蒿中最丰富的杜松交酯，1987年Akihila等(Akhila A，Thakur RS，Popli SP.Biosynthesis of artemisinin in artemisiaannua[J].Phytochemist，1987，26：1927)报道了[3H，14C-22]标记(3RS)-MVA到青蒿素和青蒿素B的转化。青蒿素B是青蒿素生物合成过程中的重要中间体，1996年Brown(Brown GD.Cadinanes from Artemisia annua that may be intermediates inthe biosythesis of artemisinin[J].Phytochemistry，1994，36(3)：637-641)从青蒿的地上生长部分中分离出了新颖的开环杜松烷和二羟基杜松交酯，用¹H和¹³CNMR光谱学鉴定了其结构，并提出了由青蒿素B和青蒿酸通过二羟基杜松交酯和4，5开环杜松烷的醇烯互变体生物合成青蒿素的机理。目前未见关于青蒿素B抗肿瘤活性的报道。 

青蒿素由于在油中和水中的溶解度低、难以制成合适的剂型等不足，对其结构进行改造， 寻找合适的青蒿素衍生物工作成为当今研究的热点。目前已发现不少抗疟抗肿瘤活性更高的衍生物。我们的前期研究结果显示：青蒿素B显示出良好的抗肿瘤活性和较低的毒性，具有作为抗肿瘤药物潜在的开发价值。