[发明专利]一种合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成奥美沙坦酯中间体4-[1-羟基-1-甲基)乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法。 

背景技术

抗高血压药奥美沙坦酯的中间体，化学名称为4-[1-羟基-1-甲基)乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯（CAS RN：144689-93-0，简称咪唑羧酸酯）是合成奥美沙坦酯的一个中间体，其结构式如下：

奥美沙坦(Olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲醋，是由日本三共公(Sankyo)开发的咪唑类抗高血压药物，2002年5月以商品名SenicarTm在美国上市，是美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的血管紧张素II1型受体拮抗剂，具有极大的市场前景。奥美沙坦的合成，文献报道均以咪唑部分与联苯部分连接而得。在这些公开的合成工艺中，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯是其合成过程中的关键中间体之一。

 现有的公开报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯合成路线主要有以下几条：1. Hiroaki Yanagisawa（Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol. 39, No. 1, 323-338）等报道了以二氨基马来腈为原料，和原丁酸三甲酯反应关环，然后盐酸水解得到咪唑二羧酸。反应路线如下：

该合成路线的缺陷是：（1）原料二氨基马来腈和原丁酸三甲酯价格较贵，成本较高，不适合进行商业化生产；（2）产物杂质多；（3）需要使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂，而混合溶剂不能回收使用，废液量大，对环境不利；（4）乙醚沸点低（34.6 ^oC）易挥发，易燃易爆，在生产上安全性差。

浙江医学科学院报道（CN1752077）以邻苯二胺为原料与丁酸环合生成2-丙基苯并咪唑，然后通过氧化得到咪唑二羧酸， 反应路线如下：

2-丙基苯并咪唑的制备过程中，邻苯二胺为原料与丁酸环合时，反应温度很难控制，加热时升温剧烈，比较危险，不适合工业化放大生产。

虞心红等（华东理工大学学报（自然科学版），vol. 31, No. 2, 2005-04, 189-192）报道的以酒石酸为原料合成咪唑羧酸酯，反应路线如下： 

此路线原料比较便宜，但是第一步用到浓硫酸和发烟硝酸，操作很危险，后处理时产生大量酸雾，而且废酸量很大。同时也存在上述因采用溴化甲基镁格氏试剂所带来的需要使用乙醚/二氯甲烷混合溶剂的弊端。

发明内容

本发明的目的是提供了一种合成奥美沙坦酯中间体咪唑羧酸酯（化学名称：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯）的新方法。

以正丁醛和乙二醛为起始原料，经过合环、羟甲基化、氧化得到2-正丙基-咪唑-4,5-二羧酸，再经过酯化，以及氯甲基格氏试剂加成，得到目标化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，反应路线如下：

其中所用原料均为工业级。 

本发明第一步，2-正丙基咪唑通过熟知的咪唑环合成方法，用正丁醛和乙二醛在极性溶剂中，加入一定比例的铵盐，反应溶剂可以选择水、甲醇、乙醇等醇类溶剂，或者水和醇类溶剂的混合溶剂，铵盐可选择如碳酸氢铵、碳酸铵或者氯化铵等，反应温度控制在0~30^oC反应，其中正丁醛比例为1eq，乙二醛的比例为2~3eq，铵盐比例为2~3eq，以1：2：2为最佳。

第二步，2-正丙基咪唑在极性溶剂中，加入2~4eq甲醛水溶液或者多聚甲醛，反应升温至50~100^oC，以水或者水和醇类混合溶剂作为反应介质，滴加碱溶液，控制pH在9~14之间。所用的碱溶液为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，以及碳酸钠、碳酸钾溶液。反应温度为60~70^oC，pH=12，甲醛比例为2.4eq最佳。

第三步，以硝酸为氧化剂，在50~100^oC温度下，将羟甲基氧化成羧酸，硝酸浓度为30~98%。

后两步参考文献[虞心红，华东理工大学学报（自然科学版），vol. 31, No. 2, 2005-04, 189-192）方法，即咪唑二羧酸先进行酯化，然后和格氏试剂加成得到产品。