[发明专利]含有抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的组合

说明书

本申请是申请日为2005年5月31日，申请号为200580017693.4，发明名称为“含有抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的组合”的发明专利申请的分案申请。

本申请要求2004年5月31日提交的西班牙专利申请号P200401312、2005年2月24日提交的PCT专利申请号PCT/EP2005/001969和2005年2月25日提交的PCT专利申请号PCT/GB2005/000722和PCT/GB2005/000740的优先权，将它们引入作为参考。

本发明涉及某些抗毒蕈碱剂和PDE4抑制剂的新组合及其在治疗呼吸系统病症中的用途。

发明背景

PDE4抑制剂和抗毒蕈碱剂，尤其是M3毒蕈碱受体，是两类用于治疗诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸系统病症的药物。

虽然PDE4抑制剂和抗毒蕈碱剂是有效的治疗药物，但是临床上需要具有有效和选择性作用的并且具有有利作用范围的哮喘和COPD治疗药物。

已知这两类药物可以组合使用。

已知活性成份通过不同生理学途径起作用的药物的组合在治疗上是有效的。因为使用低浓度的每一活性成份，所述组合可以实现治疗上的有益效果，所以经常会出现治疗上的优势。这可以降低药物的副作用。因此，可以组方所述组合，以便使每一活性成份在除了疾病的靶细胞以外的细胞中以亚临床浓度出现。

发明说明

令人吃惊的是，如果通式(I)的抗毒蕈碱和一种或多种PDE4抑制剂一起使用，那么在治疗呼吸道的炎性或梗阻疾病中可以观察到意想不到的有益疗效。考虑到该效果，可在呼吸道中仍然保持强大活性的情况下，使用比在常规方法的单一疗法中使用的各自化合物更小的剂量来使用本发明的药物组合物。这降低了例如当PDE4抑制剂或通式(I)的抗毒蕈碱单独给药时可能发生的不期望的副作用。

因此，本发明提供包括(a)PDE4抑制剂和(b)通式(I)的M3毒蕈碱受体拮抗剂的组合

其中：

B是苯环、含有一个或多个杂原子的5元至10元杂芳基基团或萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)或联苯基；

每一R¹、R²和R³独立地代表氢原子或卤素原子、或羟基、或苯基、-OR⁴、-SR⁴、-NR⁴R⁵、-NHCOR⁴、-CONR⁴R⁵、-CN、-NO₂、-COOR⁴或-CF₃、或直链或支链低级烷基，所述低级烷基可以被任意地取代，例如被羟基或烷氧基取代，其中每一R⁴和R⁵独立地代表氢原子、直链或支链低级烷基或二者一起形成脂环；或R¹和R²一起形成芳环、脂环或杂环，

n是0至4的整数；

A代表-CH₂-、-CH＝CR⁶-、-CR⁶＝CH-、-CR⁶R⁷-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-或-NR⁶-，其中每一R⁶和R⁷独立地代表氢原子、直链或支链低级烷基或R⁶和R⁷一起形成脂环；

m是0至8的整数，只要当m＝0时，A不是-CH₂-；

p是1至2的整数并且在氮鎓二环中的取代可以是在2、3或4位，包括不对称碳的所有可能的构型；

D代表通式i)或ii)的基团：

其中R¹⁰代表氢原子、羟基或甲基基团或CH₂OH基团；

R⁸代表

R⁹代表1至7个碳原子的烷基基团、含有2至7个碳原子的烯基基团、含有2至7个碳原子的炔基基团、3至7个碳原子的环烷基基团，或选自下列基团：