[发明专利]（S）-奥拉西坦的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，其中甘氨酸乙酯盐酸盐先采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；所述对粗品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶解于水，2～5℃下滴加入丙酮，搅拌1～4h，进行重结晶处理得到结晶产物，所述粗品与水的重量份比为1∶0.5～0.6，水与丙酮的重量份比为1∶6～10。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在所述重结晶过程之前，还对粗品先进行精制，所述精制是加入所述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌、滤出，制得精制产物；或/和在所述重结晶过程之后进行二次结晶，所述二次结晶是将所述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到二次结晶产物，所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在0～-10℃的低温下通入氨气，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，醇溶剂采用无水甲醇，碱为碳酸氢钠；所述各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其是按如下步骤进行：(1)、粗品的制备：

(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至0℃，通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐充分游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐∶乙醚∶氨气＝1mol∶1000ml∶1mol；

(b)向所述甘氨酸乙酯中加入碳酸钠、无水甲醇和滴加(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2.5小时，在pH8.0、温度为70℃下反应25小时；

(c)过滤、用甲醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入5倍滤液重量的乙酸乙酯进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在20℃下反应5小时制得(S)-奥拉西坦粗品；

其中甘氨酸乙酯∶碳酸钠∶(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1∶1，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸钠重量的6倍；

(2)、粗品的纯化：

(a)用水溶解上述制得的粗品，通过强酸性阳离子交换树脂，然后通过强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶8毫升；

(b)然后将所述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行精制处理，加入粗品重量2倍的乙醇搅拌、滤出，制得精制产物；然后进行一次结晶处理，将经精制后的粗品溶于水，在-10℃下滴加入丙酮，搅拌1h，得到结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5。