[发明专利]一类新喹诺酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药、兽药、水产用药和抗菌性保存剂有用的喹诺酮类合成抗菌剂。也就是说，本发明涉及式喹诺酮母核的h边(或g边)或相当于其位置处稠和5-、6-、7-、8-、9-、或10-元环(如式(I)所示)。与对革兰氏阳性菌株活性弱的已知喹诺酮类抗菌剂不同，它显示了优异的抗菌活性，还有很宽的抗菌谱和大大改善的药代动力学性能：

      （Ⅰ）

其中

R1为任意取代的烷基、烯基、环烷基、烷氧基、氨基、烷基胺、二烷基胺、芳基或芳烷基；

R2、R3和R4各独立为Q－R7；

Q为氢原子或任意取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基；

R7为氢原子或NR8R9，或任意取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基；

R8和R9各独立为氢原子或任意取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基；

R8和R9一起为任意取代的烯基、或任意组合成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷环；

R5为卤原子、羟基或任意取代的烷氧基；

R10为氢原子或任意取代的烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基；

R2和R3一起为任意取代的烯基、或任意组合成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷环；

R3和R4一起为任意取代的烯基、或任意组合成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷环；

R4和R5一起为任意取代的烯基、或任意组合成3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷环；

R6为氢原子或任意取代的烷基；

A和B各独立为氮原子或碳原子，条件是当A为N时，无R10；当B为N时，无R5；

n为1、2或3；m为0、1或2；

X为C、N、O或S。

本发明还涉及如上定义的式（Ⅰ）化合物或其盐、酯或溶剂化物的制备方法，和含有式（Ⅰ）化合物或其盐、酯或溶剂化物作为活性成分的药物组合物，以及式（Ⅰ）化合物或其盐、酯或溶剂化物在制备用作抗菌剂药物中的用途。

背景技术

革兰阳性菌是引起多种疾病的主要致病菌。随着抗生素类药物在临床上的广泛使用，其耐药性不断增加，已成为目前临床上最棘手的问题之一。与革兰阴性菌相比，革兰阳性菌缺少复杂的渗透机制和外排通道，因而抗菌疗法通常对其感染更为有效。尽管如此，随着肺炎链球菌和葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)对β-内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药性的不断增加，革兰阳性菌性感染的治疗已成为临床医师需要经常面对的重要课题之一。此外，尽管酿脓性链球菌目前对青霉素类抗生素仍然敏感，但对大环内酯类抗生素普遍耐药。肠球菌属对许多抗生素固有耐药，而目前更是已发展到了对万古霉素耐药。

喹诺酮已成为目前临床上对付许多感染性疾病最为有效的抗菌药物之一。如何在保持对革兰阴性菌优秀活性的基础上提高抗革兰阳性菌(特别是葡萄球菌和肺炎链球菌)的活性是近十余年喹诺酮领域研究的主要方向。近年来，新喹诺酮品种陆续问世，由此使该类药物的抗菌谱从传统的革兰阴性菌扩展到革兰阳性菌。与此同时，临床上分离到的喹诺酮耐药株也呈增长趋势。鉴于此，开发既有抗革兰阳性菌临床疗效而且耐药选择性又低的结构新颖的喹诺酮类的研究工作已广泛展开。

40多年之前，人们意外地发现在抗疟药——氯喹(chloroquine)合成过程中分离出的一种副产物对某些革兰阴性菌具有微弱的活性。通过对该副产物的结构修饰，于1962年诞生了第一个喹诺酮类抗菌药——萘啶酸(nalidixic acid)。该品对革兰阴性球菌性尿路感染具有一定的临床疗效。20世纪70年代，奥啉酸(oxolinicacid)和吡哌酸(pipemidic acid)，第一个7-哌嗪基喹诺酮)等相继问世。这些第一代喹诺酮对革兰阳性菌没有活性，在临床上仅限于治疗由大多数革兰阴性菌引起的尿路感染。