[发明专利]一种制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法

说明书

技术领域

本发明属化工和化学医药领域，涉及一种制备化合物1-苄基-4-哌啶甲醛的方法。

背景技术

1-苄基-4-哌啶甲醛是一类重要的药物中间体，其结构式为：

分子式：C₁₃H₁₄NO

分子量：203.3

1-苄基-4-哌啶甲醛可用于制备抗阿尔茨海默病药物多奈哌齐，由于该药物与同类药物相比的不良反应发生率低，在所有治疗老年痴呆的药物中，作用最明显，是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻中度阿尔茨海默病治疗的药物。因此，作为多奈哌齐的重要中间体，1-苄基-4-哌啶甲醛的制备方法被广泛研究，目前最常用的方法是以-苄基-4-哌啶甲醇为原料，在草酰氯的作用下发生氧化反应得到，但缺点在于反应条件苛刻，副反应多，后处理复杂且污染严重。

发明内容

本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、可被工业化放大生产1-苄基-4-哌啶甲醛的方法。

本发明提供的制备1-苄基-4-哌啶甲醛的方法，包括下述步骤：

以1-苄基-4-哌啶甲醇为起始物，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮、高碘酸钠和溴化钠组成的体系的作用下，经氧化反应得到1-苄基-4-哌啶甲醛，反应式如下：

其中，所述氧化反应使用的溶剂选自四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。

所述氧化反应温度为0℃～40℃，优选20℃～25℃。

所述氧化反应的时间为5h～12h。

所述氧化反应中，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的用量与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶500～1∶50，优选1∶100。

具体而言，本发明以1-苄基-4-哌啶甲醇为原料，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮(TEMPO)、高碘酸钠和溴化钠组成的体系的作用下，被选择性氧化成1-苄基-4-哌啶甲醛。

更具体的，本发明方法包括下述步骤：

在三口反应烧瓶中依次加入1-苄基-4-哌啶甲醇、TEMPO的二氯甲烷溶液，高碘酸钠水溶液和溴化钠水溶液，在0℃～40℃的温度范围内剧烈搅拌5h～12h，利用TLC(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)监测反应终点。反应完毕后，分液，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤，去除未反应的氧化剂和钠盐，再加入无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液蒸干，得到1-苄基-4-哌啶甲醛，收率为80％～96％。

本发明所采用的催化剂TEMPO，是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮的简称，是一种工业用氧化剂，具有选择性好，用量少的特点，而且可以克服一般氧化剂的过度氧化的问题。TEMPO的用量与底物1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比可以为1∶500～1∶50，优选1∶100。

本发明所采用的两种助催化剂是高碘酸钠和溴化钠，其中，高碘酸钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为50∶1～1∶1，优选为1.5∶1～1∶1；溴化钠与1-苄基-4-哌啶甲醇的摩尔比为1∶1～1∶30，优选为1∶7～1∶9。

本发明所采用的溶媒为四氢呋喃、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。

本反应对温度控制要求不高，不需要在-50℃的超低温，温度范围可在0℃～40℃，以20℃～25℃为佳，反应时间根据TLC的检测结果判断，一般为5h～12h。

本发明的有益效果如下：

本发明应用了新的氧化反应体系，和草酰氯氧化工艺相比，反应条件温和，反应操作简便，同时避免了过度氧化等副反应，产品的收率和纯度高，不需进一步精制可直接用于多奈哌齐的合成。本发明可以进行工业放大生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

向500mL三口烧瓶中加入1-苄基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mL TEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO 39mg，0.25mmol)，60mLNaIO₄和NaBr的混合盐水溶液(含NaIO₄ 6.4g，30mmol，NaBr 0.3g，3mmol)，在20℃下剧烈搅拌反应12h。反应完毕后，分液，收集有机层，用1mol/L的Na₂S₂O₃溶液50mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到淡黄色液体4.7g，收率92.1％，纯度99％(HPLC)。

实施例2