[发明专利]一种制备3,3-二芳基取代和3-烷基-3-芳基取代氧化吲哚衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，涉及一类从3-芳基或烷基取代3-羟基氧化吲哚和芳香族化合物出发，制备3,3-二芳基取代或3-烷基-3-芳基取代氧化吲哚衍生物的方法。

背景技术

具有C3季碳中心的3,3-二芳基取代氧化吲哚（如式A所示）或3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚结构单元（如式B所示）在天然产物分子、药物分子以及候选药物和新药先导化合物中广泛存在。同时这两类化合物也是非常有用的合成砌块，广泛用于其他一些相关的具有强烈生物活性的天然产物的全合成研究。因此，3,3-二芳基取代或3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚在有机合成和药学研究中具有很高的应用价值。

很多3,3-二芳基取代或3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚都被发现具有强烈的生理活性，可以作为受体拮抗剂或具有抗癌作用。一些在药学研究中被发现的受广泛关注的相关化合物举例如下：肾上腺皮质激素受体拮抗剂1[1-苄基-3,3-二(4-羟基-3,5-二甲基苯基)氧化吲哚]，具有潜在抗癌效用的药物2[]、3[6-氯-3-(3-氯苄基)-3-(3-甲氧基苯基)氧化吲哚]及4[3-环庚基-3-(4-羟基苯基)-6-甲氧基-7-甲基氧化吲哚]。

目前合成3,3-二芳基取代或3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚的方法少有报道，特别是不对称的3,3-二芳基取代的氧化吲哚的合成方法非常少。早在1885年Baeyer和Luzarus利用硫酸首次合成了对称的3,3二芳基取代的氧化吲哚[A. Baeyer and M. J. Lazarus, Chem. Ber. 1885, 18, 2637]。此后，1998年Olah对此方法进行了改进，用一种超强酸三氟甲磺酸合成了对称的3,3二芳基取代的氧化吲哚[D. A. Klumpp, K. Yeung, G. K. S. Prakash and G. A. Olah, J. Org. Chem. 1998, 63, 4481]。Nicolaou小组在2002年利用三氟甲磺酸首次合成了不对称的3,3二芳基取代的氧化吲哚结构单元。以上方法均使用了大大过量的、相当于原料几倍的强酸或超强酸，对于某些在酸性条件下不稳定的底物很难实现。[1）K. C. Nicolaou, M. Bella, D. Y.-K. Chen, X. Huang, T. Ling and S. A. Snyder, Angew. Chem. Int. Ed.,2002, 41,3495; 2）K. C. Nicolaou, D. Y.-K. Chen, Xi. Huang, T. Ling, M. Bella and S. A. Snyder, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 12888.] Sammakia小组在2010年利用钯催化的方法合成了一系列不对称的3,3二芳基取代的氧化吲哚化合物，但是该方法的适用范围有限，对于氧化吲哚骨架上带有卤素的底物很难实现。[C.-K. Mai, M. F. Sammons and T. Sammakia, Org. Lett., 2010, 12, 2306] 除此之外，目前对于3,3二芳基取代氧化吲哚类化合物还没有其他文献报道。

对于3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚化合物，目前文献报道可以通过过渡金属催化的分子内的偶联反应, 或者以3-取代的氧化吲哚为原料通过偶联反应，aldol反应，Mannich反应，Michael加成反应等方法来合成。而从3-取代-3-羟基氧化吲哚为原料，通过与芳香族化合物的傅克烷基化反应来合成这类化合物目前尚无文献报道。

由于已有文献方法制备3,3-二芳基取代或3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚往往需要3-取代的氧化吲哚作为反应原料。而3-位取代的氧化吲哚往往需要两步从靛红制备，中间体包括3-取代-3-羟基氧化吲哚。因此直接从3-取代-3-羟基氧化吲哚出发制备3,3-二芳基取代或3-烷基-3-芳基取代的氧化吲哚更为经济实用，具有很高的经济价值。

综上所述，尽管3,3-二芳基取代和3-烷基-3-芳基取代氧化吲哚化合物具有重要的应用价值，但是现有的合成方法不但要求操作严格，催化剂价格昂贵、原料制备步骤较多，而且底物适用范围窄，使得规模化生产面临诸多难题。发展一种高效的普适广的制备方法非常重要。

发明内容