[发明专利]优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗类风湿性关节炎药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及应用B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白治疗自身免疫性疾病领域，更具体地说，涉及优化的TACI-Fc融合蛋白用于制备治疗类风湿性关节炎药物的应用。

技术背景

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是临床上发病率较高的系统性自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指由机体自身产生的抗体或致敏淋巴细胞破坏、损伤自身组织和细胞成分导致组织损害和器官功能障碍的免疫性疾病，它分为器官或细胞特异性和系统性自身免疫性疾病两种。前者的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或某一类细胞；后者的自身抗原为多种器官、组织的共有成分，例如细胞核、线粒体等，故能引起多器官组织的损害。类风湿性关节炎是一种慢性异质性系统性疾病，属自身免疫性疾病，可能与感染、遗传和免疫机制紊乱等多种因素有关。主要表现为周围对称性的多关节慢性非特异性炎症，可伴有关节外的系统性损害。

据报道，我国RA的患病率为0.3％，以这个患病率推算我国RA患者约在390万人左右。目前，RA不能被根治，治疗于段主要是对症治疗，防止关节破坏、保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，如早期积极治疗，合理使用药物治疗，可以减少致残的发生。由于无法从根本上解决问题，而且药物的毒副作用较大，患者十分痛苦，因此非常有必要研发出治疗RA疗效确切并且毒副作用小的药物。

RA的药物治疗不断发展，从上世纪初的阿司匹林、羟基氯喹(HQC)、金制剂、柳氮磺胺吡啶(SSZ)到50年代的糖皮质激素、60年代的非甾体抗炎药(NSAIIDs)，再到80～90年代的改善病情药物(DMARDs)的应用，使RA的治疗水平不断提高。尤其DMARDs在RA治疗中的应用，不仅减少了疼痛，而且改善了患者的病情，目前主要分为以下几类：非甾体抗炎免疫药(Non-steroidalanti-inflammatory-immune drugs，NSAIIDs)，慢作用抗风湿药(Slow-acting antirheumatic drugs，SAARDs)，生物制剂等。上世纪90年代生物制剂的应用，使得RA的治疗真正迈进了靶向治疗(target therapy)的时代。目前针对RA的靶向治疗药物主要针对细胞因子(Cytokine)、B细胞、T细胞、破骨细胞和一些小分子等靶点。

RA是由T、B淋巴细胞共同参与的、损害滑膜、软骨和骨的系统性自身免疫病。B淋巴细胞通过作用于抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)，分泌促炎症细胞因子，产生自身抗体，并活化T淋巴细胞，促进T淋巴细胞浸润滑膜组织。B淋巴细胞表面有独特的细胞受体(B cell receptor，BCR)，可结合特异抗原。跨膜活化子和CAML作用子(Transmembrane Activator and CAMLInteractor，TACI)、B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)和B细胞活化因子受体(B cell-activating factor receptor，BAFF-R)是表达在B淋巴细胞上的I型跨膜蛋白受体，它们都属于TNF受体超家族成员，都表达在静息和活化的CD19 B细胞上，TACI也表达在活化的T细胞上，TACI、BCMA和BAFF-R三个受体都与B淋巴细胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)结合，TACI和BCMA还与增殖诱导配体(A Proliferating Inducing Ligand，APRIL)结合。BLyS与APRIL都是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)配体超家族成员，调节B细胞池的大小和功能，促进B细胞存活、增殖、抗原呈递以及B细胞不同发育阶段Ig类别转换和重组，在B细胞发育中起着关键作用，也是自身免疫病中B细胞增生和抗体产生的强力驱动子。BLyS和APRIL不仅调节B细胞的功能，也调节T细胞介导的免疫应答。由于TACI对BLyS和APRIL具有很高的亲和力，可以用可溶性TACI阻止BLyS或APRIL与细胞膜受体(TACI，BCMA，BAFF-R)之间的相互作用，从而达到阻断BLyS或APRIL的生物学活性，治疗自身免疫疾病或肿瘤的目的。