[发明专利]三乙酰基-3-羟基苯基腺苷THPA在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种虫草素衍生物的新用途，具体地说，是一种虫草素衍生物三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制药中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化是一可导致心血管疾病发生的由多因素引起的慢性血管炎性病变。动脉壁的炎性过程介导动脉粥样硬化的起始和进展。多个炎性因子和基因参与了动脉粥样硬化病变过程的各个阶段。单核细胞侵入动脉壁的损伤区并且增殖分化为巨噬细胞进而导致动脉粥样硬化斑块的形成。近年来动脉粥样硬化的治疗策略集中于抗炎和通过降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，减少胆固醇向动脉壁的浸润，从而抑制动脉粥样硬化的形成和发展。研究表明深度降低血浆LDL 的水平可以降低冠心病的死亡率，然而这种保护作用是不完全的，相当数量的病人其血浆LDL的水平不能降低到可以阻止动脉粥样硬化病变进展的水平。故如何增强胆固醇从动脉壁的流出并促进流出的胆固醇转运至肝并通过胆汁经肠道排出，即如何增强胆固醇的逆向转运是治疗动脉粥样硬化的另一重要治疗策略。

虫草素又叫3'-脱氧腺苷，是传统的中药蛹虫草的主要活性成分之一，其有广泛的生物学活性，包括免疫调节、抗炎、抗糖尿病和降低血糖的活性。近期的研究表明虫草素尚有降低胆固醇、抑制胆固醇在血管壁的沉积以及强心的功能。已有报道作为传统真菌类药物冬虫夏草的重要生物活性成分之一的虫草素，是一潜在的有开发前景的抗动脉粥样硬化的化合物，然而虫草素高昂的生产成本和体内的快速代谢限制了虫草素的进一步开发和应用。三乙酰基-3-羟基苯基腺苷(triacetyl-3-hydroxyphenyladenosine，THPA)(专利号WO/2010/040286)为中国医学科学院合成的一种虫草素的衍生物，其结构式为：

发明人声称该化合物有降脂活性，然而该化合物对动脉粥样硬化的作用尚未阐明。

中国专利文献CN：101874036A公开了一种三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途。该发明公开了一个新的化合物三乙酰基-3-羟基苯基腺苷，其制备方法以次黄嘌呤核苷为原料，经醋酐乙酰化、氯化亚砜氯代、3-羟基苯胺取得，还公开了含有三乙酰基-3-羟基苯基腺苷的药物组合物，所述的药物组合物的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。该发明的药物组合物，具有调血脂活性明显、毒副作用小、体内代谢减慢的优点。但是关于三乙酰基-3-羟基苯基腺苷对动脉粥样硬化的作用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种三乙酰基-3-羟基苯基腺苷THPA在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。

所述的治疗动脉粥样硬化的药物通过升高血浆载脂蛋白A-I (apoA-I)水平，增强血浆卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性，抑制血浆磷脂转运蛋白(PLTP)活性，促进胆固醇逆向转运相关转运子基因的表达，改善内皮细胞的功能以及减轻血管壁的炎性过程进行动脉粥样硬化的治疗。

所述的治疗动脉粥样硬化的药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或微粒给药系统。

本发明优点在于：提供了THPA的新的用途，首次揭示并量化分析了THPA多方面的抗动脉粥样硬化病变活性，提供了THPA抗动脉粥样硬化功能新的认识，并且表明THPA的使用将为动脉粥样硬化的治疗提供一新的治疗策略。

附图说明

附图1是THPA抑制动脉粥样硬化病变的形成。

附图2是THPA对肝脏胆固醇代谢相关基因表达的影响。

附图3是THPA对腹腔巨噬细胞胆固醇流出相关转运子基因表达的影响。

附图4是THPA减轻动脉壁的炎性过程。

附图5是THPA诱导动脉壁eNOS的表达。

附图6是THPA减少动脉壁LOX-1的表达。

具体实施方式

下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1

1. 材料和方法

1.1 动物和实验设计

来自中国医学科学院实验动物研究所41只雄性apoE^-/-小鼠用于本实验。5周龄时，将小鼠随机分成4组，模型组(n=11)；THPA 治疗组(2.5-10 mg/kg/d) (n=10，每组10只)。4组实验动物均喂养促动脉粥样硬化的高脂饮食(15.8%脂肪和1.25%胆固醇，本实验组的动物和高脂饮食均购自北京华阜康生物科技股份有限公司)，添加溶剂或THPA共6周。溶剂和THPA均通过每天灌胃给予实验动物。

1.2 血浆学分析