[发明专利]螺环羟基吲哚类杂环化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种螺环羟基吲哚类杂环化合物；特别是涉及螺环羟基吲哚类杂环化合物及其制备方法与应用合，即具有饱和侧链和含有烯醇醚氧杂螺环吲哚类杂环化合物及以路易斯酸为催化剂和NaBH₄/NiCl₂还原体系合成该类化合物的方法，以及该类化合物对肺癌A549细胞和肝癌HepG2细胞抑制用途。

背景技术

肺癌(Lung cancer)原发于支气管黏膜和肺泡上皮细胞，是当今全球常见恶性肿瘤之一，近年来已居恶性肿瘤之首，  特别是随着人口老龄化，城镇人口比例逐年升高，城镇工业生产迅速发展，环境污染进一步恶化，吸烟等不良习惯相当普遍等原因，其发病率在我国呈上升趋势[1，2]。据世界卫生组织(WHO)预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，患病人数将居世界之首[3]。

肝癌(Liver cancer)一般指原发性肝癌，为常见的消化道恶性肿瘤，全世界每年新发现恶性肿瘤病人约635万例，其中肝癌占26万例(占恶性肿瘤的4％)，26万例中42.5％发生在中国。在全世界恶性肿瘤发病的位次上，肝癌居男性第七位，女性第九位。在西非、中非和东非，肝癌是主要的恶性肿瘤。但在欧美大部分地区、北非和中东属罕见肿瘤。值得注意的是，在世界各地肝癌发病率有上升趋势。

治疗包括肺癌和肝癌在内肿瘤一直是新药开发的热点的新药。据文献报道螺环羟基吲哚类生物碱对肺癌A549细胞和肝癌HepG2细胞具有较好抑制活性。如Schreiber报道化合物如下结构式1-3对以上两种肿瘤细胞具有明显的抑制活性。考虑到烯醇醚官能团是药效团，很多生物活性分子都含有烯醇醚官能团，如印楝素，黄酮类化合物以及茼蒿素等。

发明内容

本发明的目的就是克服现有技术存在的问题，提供一种可以实现工业化生产的，成本较低的含烯醇醚的螺环羟基吲哚类杂环化合物以及它的合成方法。

本发明的另一目的是提供制备上述螺环羟基吲哚类化合物的方法。

本发明的目的还提供这类化合物的用途。

本发明提供的是一种引入烯醇醚基团的全新螺环羟基吲哚类杂环化合物，以及该类化合物的合成方法和在肺癌A549细胞和肝癌HepG2细胞抑制方面的应用。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

螺环羟基吲哚类杂环化合物，其特征在于具有如下结构式：

所述结构式中环外双键为顺式或反式；

Ar＝C2-18不饱和烃基、

R₁＝H、C1-14的烷基或C2-14的不饱和烃基；

R₂＝H、C1-14不饱和烃基或烷烃、R₃O或R₄R₅N，其中R₃、R₄、R₅＝H或C1-14的不饱和烃基或烷烃；

所述Ar、R₁、R₂、R₃、R₄和、R₅中涉及的不饱和烃基为含卤素的苯基、Ph、PhZ、PhW、PhC≡C、ZPhC≡C、WPhC≡C、PhC≡C-C≡C、ZPhC≡C-C≡C、WPhC≡C-C≡C、萘、ZPhW或R₆C≡C；R₆＝C3-14的烷基或C3-14的不饱和烃基，所述Z或W＝H、推电子基团或吸电子基团，所述的推电子基团为HO、CH₃O、OC₂H₅、N(CH₃)₂、N(C₂H₅)₂、Cl或Br，吸电子基团是NO₂、CN或CF₃。

为进一步实现本发明目的，所述的卤素优选为F、Cl或Br。

所述的螺环羟基吲哚类杂环化合物优选为具有如下结构式中的一种：

或者是该螺环羟基吲哚类杂环化合物具有如下结构式中的一种：

该螺环羟基吲哚类杂环化合物还优选具有如下结构式中的一种：

该螺环羟基吲哚类杂环化合物也可为具有如下结构式中的一种：

所述的螺环羟基吲哚类杂环化合物的制备方法，包括如下步骤：