[发明专利]一种多沙唑嗪控释片

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术。更具体地，本发明涉及一种多沙唑嗪控释片组合物、一种多沙唑嗪控释片以及它们的制备方法。

发明背景

多沙唑嗪(Doxazosin)，属于α1阻滞剂，可引起血管(包括静脉和动脉)松弛和扩张，增加血流量，也可使前列腺和膀胱颈肌肉放松，促进排尿。该药在临床上用于治疗高血压和和良性前列腺增生。临床上常用其甲磺酸盐，即甲磺酸多沙唑嗪，化学名称是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氧-1，4-苯并二恶-2-基)羰基]哌嗪甲磺酸盐，结构式如下：

多沙唑嗪的药理作用主要表现在：(1)降血压：选择性作用于节后α1-肾上腺素受体，使周围血管扩张，周围血管阻力降低而降低血压。(2)舒张平滑肌：于前列腺和膀胱颈平滑肌的α1--肾上腺素受体，使膀胱颈、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力减低，从而减轻前列腺增生引起的尿道阻塞症状。(3)降血脂：轻度降低总胆固醇(2-3％)、LDL-胆固醇(4％)，并轻度升高HDL-胆固醇(4％)。

甲磺酸多沙唑嗪为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。本品在乙醇、甲醇中微溶，在水中极微溶解(溶解度约为0.8％，25℃)。由于甲磺酸多沙唑嗪在溶解度极低，难于制备成一般的缓控释制剂。

缓控释制剂同普通制剂相比有很多优越性，例如，缓控释制剂能较长时间维持治疗所需的血药浓度，同时降低血药浓度的峰谷变化，降低毒副作用的发生率和严重程度。缓控释制剂还可以通过减少服用次数，提高病人的依从性。前列腺疾病患者和高血压患者通常都需长期服药来控制血药水平，这种情况下，缓控释制剂的优越性更加明显。因此多沙唑嗪控释片对前列腺疾病和高血压的临床治疗具有重要意义，在相关患者中具有广泛需求。

美国辉瑞公司生产的可多华(Cardura XL)为多沙唑嗪的双层渗透泵控释片，其制备原理和工艺与中国专利申请200710177989.3基本一致，采用该原理及方法制备的是单室双层渗透泵片(推挽式渗透泵片)。即一层为药物层，由药物加一些助溶、助悬剂组成；另一层为助推层，主要由吸水后能溶胀的高分子组成(具体解释见下文)。这种单室双层渗透泵控释片制备工艺复杂。中国专利申请200710165689.3，通过在片心中使用必要的增溶剂，增溶剂或者改变多沙唑嗪的成盐类型，或者为表面活性剂，均增加了多沙唑嗪的溶解度，从而申请了一种单室单层的多沙唑嗪控释片制备方法，其发明原理与中国专利申请200810103429.8(一种格列齐特控释片)有类似之处，但其工艺更为复杂，要求在片剂的上下两面均打孔，在产业化上有一定难度。

本发明提供了不同于现有技术的一种多沙唑嗪控释片组合物、一种多沙唑嗪控释片，以及它们的制备方法，更为简易、便于产业化的生产。

发明概述

1、本发明的目的之一是提供一种多沙唑嗪控释片组合物，它含有有效量的多沙唑嗪和聚氧乙烯，并选择性地含有一种或多种药学上可接受的辅料。

2、本发明的另一目的是提供了一种多沙唑嗪控释片，包括单层片心和包裹在片心上的包衣膜，并在片剂一侧有释药孔，其中片心含有有效量的多沙唑嗪和聚氧乙烯，并选择性地含有一种或多种药学上可接受的辅料，包衣膜是半渗透膜。

3、本发明的再一目的是提供了多沙唑嗪控释片的制备方法。

发明详述

本发明的多沙唑嗪控释片是单室单层单面打孔的渗透泵型控释片。

渗透泵控释制剂作为控释制剂的典型代表，具有零级释药特征明显，释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响，以及体内外释药相关性好等特点。渗透泵片主要有单室和双室两大类。其中，双室渗透泵片制备工艺较为复杂，目前暂无产品上市；单室渗透片又可分为单层和双层渗透泵片，国内外均已有产品上市。

渗透泵片是利用了渗透压原理。通过半透膜进入片心内的水分，使片心中的药物和渗透压活性物质(双层片中是助推层物质)溶解和溶胀，产生具很高渗透压的药物饱和溶液。而因为包衣膜为相对刚性结构，随着水分的继续进入，在片心中产生一个较高的静水压，压迫药物的饱和溶液从释药小孔中以恒定速率持续释出。其释出量与进人膜内的水量相当，直到药物溶尽，溶液不再饱和时，释药速率才逐渐减小。