[发明专利]对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类对三联苯类化合物及其应用，尤其涉及一类对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

有机小分子化合物从最初的细胞毒作用发展到目前作为各类生物靶点的抑制剂，始终是抗肿瘤药物的研究热点之一。

James J.Li等发现一系列三联苯二甲磺基衍生物和磺胺衍生物具有选择性环氧化酶2抑制作用和具有口服抗炎活性。Junko Ohkanda等设计并合成了一些三联苯类化合物，发现它们具有法尼酰基转移酶抑制作用。法尼酰基转移酶抑制剂是一类新的信号传导抑制剂，国内外的研究表明其对甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、肠癌、肝癌等肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用。Marinella Roberti等发现一些三联苯类衍生物阻断了细胞循环的G₀-G₁期同时能诱导白血病细胞的分化。然而，纵观目前的三联苯衍生物的研究现状，因三联苯结构复杂，仍然存在合成繁琐，天然得到的产量低、成本高的问题。

发明内容

针对目前三联苯衍生物的研究现状，本发明的目的是提供一类对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述的对三联苯衍生物的结构式如式(I)所示：

其中：R₁＝羟基或甲氧基；R₂＝氢、羟基或甲氧基；R₃＝氢、羟基或甲氧基；R₄＝氢、羟基或甲氧基；R₅＝羟基或甲氧基；R₆＝羟基或甲氧基。

上述化合物的结构式中优选的实施方式是：R₁是羟基，R₂是羟基或氢，R₃是羟基或氢，R₄是羟基或氢，R₅是羟基或甲氧基，R₆是羟基或甲氧基。

上述化合物的结构式中进一步优选的实施方式是：R₁是羟基，R₂是氢，R₃是羟基或氢，R₄是羟基或氢，R₅是羟基或甲氧基，R₆是羟基或甲氧基。

上述化合物的结构式中再优选的实施方式是：R₁是羟基，R₂是氢，R₃是氢，R₄是氢，R₅是羟基或甲氧基，R₆是羟基或甲氧基。

上述化合物最优选是[1，1’：4’，1”-三联苯]-3，4，4”-三元醇。

本发明所述的对三联苯衍生物的合成是通过如下两条合成路线实现的，具体步骤如下反应式：

路线1：

路线2：

其中：上式中化合物6、12的R₁～R₅为羟基或氢，其他化合物的R₁～R₅为羟基或氢或甲氧基。

上述合成步骤中的a、b、c反应分别为：

a：利用相应的苯硼酸衍生物和相应的溴代苯衍生物做suzuki偶联，溶剂为二氧六环，碱为氟化钾，催化剂为1，1′-双二苯基膦二茂铁，反应温度：30℃～100℃，反应时间：2～24小时。

b：三溴化硼脱甲基，溶剂为二氯甲烷，反应温度：-30℃～-80℃，反应时间：10～24小时。

c：先利用三氟甲磺酸酐将相应的羟基磺酰化，溶剂为二氯甲烷和水，碱为氢氧化钠，反应温度：0℃～10℃，反应时间：0.5～2小时。反应完毕用二氯甲烷萃取，蒸干，然后和相应的苯硼酸进行Suzuki反应，方法如步骤a。

上式中3的合成：将化合物1(2～4摩尔)和化合物2(1摩尔)溶于二氧六环，加入氟化钾(2～4摩尔)，温度：30℃～100℃，磁力搅拌，氮气保护下加入催化剂1，1′-双二苯基膦二茂铁(2％～5％摩尔)反应时间2～24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液经水洗，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物3。