[发明专利]抗肿瘤铂（Ⅱ）配合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤铂(II)配合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

顺铂是全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，但是由于在临床应用中存在着一些缺陷，例如较严重的毒副作用、抗肿瘤谱窄、水溶性较差和交叉耐药性等，因而促使人们设计和研究新的具有更高活性和低毒性的铂类抗癌药物。最近十几年来，基于对铂抗肿瘤药物耐药机理的深入研究，人们合成了大量的新型铂类配合物，如含有生物活性基团的铂(II)配合物，具有空间位阻的铂(II)配合物，含硫原子配位的铂(II)配合物，多核铂(II)配合物和具有口服活性的铂(IV)类配合物等。这些具有新型结构的铂类化合物突破了顺铂类经典构效关系的框架，为合成新的铂类抗肿瘤药物拓展了渠道。由于可能的抗肿瘤机理不同于经典的顺铂类药物，对具有新型结构的抗肿瘤铂化合物的研究可望得到高效、低毒、水溶性好、选择性高、与顺铂无交叉耐药的候选药物。

发明内容

本发明提供一种抗肿瘤铂(II)配合物，在一些肿瘤细胞中表现出较高的细胞毒活性，并表现出较低的体内毒性和良好的水溶性。

本发明还提供所述抗肿瘤铂(II)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述抗肿瘤铂(II)配合物为结构式如(1)所示的(N-(3-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)(以下简写为GS-112)；或结构式如(2)所示的(N-(3，5-二甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸根)·(1R，2R-环己二胺)合铂(II)(以下简写为GS-114)：

式(1)          式(2)    。

铂(II)配合物GS-112和GS-114的制备，可通过顺-二卤(1R，2R-环己二胺)合铂(II)， 在避光条件下，于水溶液中通过银离子除去卤离子，再与N-(3-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸或N-(3，5-二甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸的碱金属(如Na⁺、K⁺)盐反应得到；或者在避光条件下，于水溶液中，N-(3-甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银盐或N-(3，5-二甲氧基苄基)-3-氮杂-1，1-环丁二酸银盐与顺-二卤(1R，2R-环己二胺)合铂(II)作用生成。本发明得到的两个铂配合物的结构经红外光谱、核磁氢谱、质谱和元素分析证实。

铂(II)配合物GS-112和GS-114具有较高的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的制备。为了比较，采用MTT法，对式(3)所示结构包含配合物GS-112的化合物进行了针对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制作用研究，阳性对照药物为顺铂或奥沙利铂。

式(3)

式(3)中，R可以是氢原子、氯原子、氟原子、甲基或甲氧基，其相对于苄基的位置可以是邻位(o-)、间位(m-)或对位(p-)。相关化合物与对照物对不同肿瘤细胞的抑制作用(IC₅₀值)见表1。由表1数据可知，当取代基R为甲氧基并处于苄基亚甲基的间位时，对应的配合物GS-112表现出优于阳性对照药物的细胞毒活性；但当R仍为甲氧基并处于苄基亚甲基的邻位或对位时，对应的配合物GS-111或GS-113的细胞毒活性则远次于阳性对照药物。当R为氯原子、氟原子或甲基，且处于苄基的邻位、间位或对位时，对应的大多数配合物几乎无生物活性，个别有细胞毒活性的配合物则不如配合物GS-112。

配合物GS-114的结构特征是有两个甲氧基与苄基苯环相连，而这两个基团均处于苄基亚甲基的间位。采用MTT法，测定了GS-114针对人肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制作用研究，阳性对照药物为顺铂。配合物GS-114与对照物对不同肿瘤细胞的抑制作用(IC₅₀值)见表2。由表2数据可知，配合物GS-114的抗肿瘤生物活性等同于现有药物顺铂。

上述结果证实式(3)所示结构的化合物中，甲氧基处于间位时，对应的铂(II)配合物具有显著的抗肿瘤作用。