[发明专利]一种可还原降解纳米载药胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种可还原降解纳米载药胶束，其特征在于它的结构通式为：MPEG-CA-PCL，

其中CA为含二硫键的聚胱胺；MPEG是分子量为475～5000DA的聚乙二醇单甲醚；PCL是聚己内酯。

2.如权利要求1所述的一种可还原降解纳米载药胶束的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：

第一步：利用N，N′-双(丙稀酰)胱胺与乙醇胺的迈克尔加成得到带羟基的含二硫键的聚胱胺，然后利用羟基对己内酯进行开环反应得到CA-PCL聚合物；

第二步：利用第一步得到CA-PCL聚合物与羧基封端的聚乙二醇单甲醚混合，加入紫杉醇，通过透析的方法制得可还原降解纳米载药胶束。

3.根据权利要求2所述的一种可还原降解纳米载药胶束的制备方法，其特征在于所述第一步具体分为如下三步：

(1)：胱胺二盐酸盐与丙烯酰氯的取代反应得到N，N′-双(丙烯酰)胱胺：10mmol的胱胺二盐酸盐溶于含有10mL氯仿和15mL、3.5MNaOH混合溶液中，加热至50℃，逐滴加入含有20mmol丙烯酰氯的5mL氯仿，反应15min并一直保持反应液的温度为50℃；然后趁热过滤、萃取，取有机相冷却至室温得白色结晶固体，过滤、重结晶、真空干燥得白色结晶固体的N，N′-双(丙烯酰)胱胺；

(2)：利用N，N′-双(丙烯酰)胱胺(CBA)与乙醇胺进行迈克尔加成得到带羟基的含二硫键的聚胱胺：2.60g的N，N′-双(丙烯酰)胱胺与0.61g乙醇胺溶于11mL的甲醇和水的混合液中，甲醇与水的体积比为10/1，聚合反应避光进行，并在氮气保护、室温下反应10天，随后加入过量的10％mol乙醇胺继续反应2天以除去未反应的丙烯酰胺基团，得到反应液；然后在反应液中加入100mL的去离子水，用3M HCI调节反应液pH 1～3，用截留分子量3500DA的透析袋透析6天，透析结束后，冷冻干燥得到带羟基的含二硫键的聚胱胺；

(3)：利用羟基引发己内酯进行开环反应得到CA-PCL聚合物：将带羟基的含二硫键的聚胱胺置于烧瓶中，通过甲苯共沸蒸馏除水；然后在烧瓶内加入N，N′-二甲基甲酰胺、己内酯单体和催化剂辛酸亚锡，其中带羟基的含二硫键的聚胱胺与N，N′-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶10，带羟基的含二硫键的聚胱胺与己内酯单体的摩尔比为1∶15～60，催化剂辛酸亚锡与己内酯单体的摩尔比为1∶1000～10000；通入30分钟氮气，110℃～130℃反应24h，得到反应液；将反应液倒入100mL的乙醚中，沉淀；然后将得到的聚合物用冷乙醚淋洗3次；最后真空干燥得到CA-PCL聚合物。

4.根据权利要求2所述的一种可还原降解纳米载药胶束的制备方法，其特征在于所述第二步具体分为如下二步：

(1)：制备羧基封端的聚乙二醇单甲醚：将4.95g的聚乙二醇单甲醚和20g甲苯置于烧瓶内，升温至140℃共沸除水；然后加入10g琥珀酸酐，在150℃下搅拌反应5h，得到反应液；然后将反应液倒入乙醚中反复沉淀；最终产物在二氯甲烷和乙醚的混合液中重结晶2次，得到羧基封端的聚乙二醇单甲醚；

(2)：利用第一步得到CA-PCL聚合物与羧基封端的聚乙二醇单甲醚混合，加入紫杉醇，

通过透析的方法制得可还原降解纳米载药胶束：按CA-PCL聚合物与羧基封端的聚乙二醇单甲醚的摩尔比为1∶0.2～1，选取CA-PCL聚合物和羧基封端的聚乙二醇单甲醚，按紫杉醇与CA-PCL聚合物的质量比分别为1∶1～100，选取紫杉醇；按CA-PCL聚合物与二甲亚砜的配比为10mg∶1.0mL，选取二甲亚砜；按CA-PCL聚合物与去离子水的配比为10mg∶1.0mL，选取去离子水；

将CA-PCL聚合物、羧基封端的聚乙二醇单甲醚溶解于二甲亚砜中，摇晃使聚合物混合均匀，得到聚合物溶液；然后在上述聚合物溶液中加入紫杉醇，轻微搅拌使其混合均匀；然后向其中逐滴滴加去离子水，搅拌2h，得到溶液；将得到的溶液用截留分子量3500DA的透析袋在室温下透析3天，得到一种可还原降解纳米载药胶束。

5.根据权利要求4所述的一种可还原降解纳米载药胶束的制备方法，其特征在于聚乙二醇单甲醚的分子量为475～5000DA。