[发明专利]一种氟鼠酮中间体的合成方法

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技术领域

本发明涉及一种抗凝血灭鼠药氟鼠酮中间体的合成方法，具体说是一种氟鼠酮关键中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法。

背景技术

氟鼠酮(Flocoumafen)，化学名为：4-羟基-3-(1，2，3，4-四氢-3-(4-((4-三氟甲基苄氧基)苯基)-1-萘基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。是一种第二代抗凝血类灭鼠药，可以有效杀灭抗性鼠，其化学结构式(II)如下式所示：

3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)，是合成第二代抗凝血灭鼠药氟鼠酮的关键中间体。

国内外现有的合成氟鼠酮(II)的方法大致可以分为两种：

方法一，以对甲氧基肉桂酸酯为原料，与格氏试剂反应，所得化合物碱性条件下水解，加酸酸化，环合成关键中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)。中间体脱甲基后，接上对三氟甲基卤苄，经还原，所得化合物与4-羟基香豆素缩合，得到第二代抗凝血灭鼠药氟鼠酮(II)。

方法二，以苯乙酰氯为原料，与苯甲醚经Friedel-Crafts反应得到芳香酮，芳香酮与溴代乙酸乙酯发生Refomatsky反应，再在三氟化硼乙醚溶液中脱去羟基，所得产物碱性条件下水解，加酸酸化，环合成关键中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)。中间体再按照方法一得到第二代抗凝血灭鼠药氟鼠酮(II)。

由此可见，3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)的合成在第二代抗凝血灭鼠药氟鼠酮(II)的合成中是相当关键的。

涉及氟鼠酮的关键中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)的合成方法，文献报道的有：

北京理工大学材料科学研究中心的冯流星等在2002年《精细化工》(冯流星，宋华付，丁绍民.<3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚的合成>.2002，(12))中记载，以苯乙酰氯为起始原料，通过酰化反应，环合反应等6步反应，合成了生产第二代香豆素类抗凝血杀鼠药氟鼠酮的中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚。其中关键的一步环合反应，即由3-苄基-对甲氧基苯丙酸生成3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)的反应，采用多聚磷酸作为环化试剂。

反应式为：

华东师范大学化学系的刘晓峰等在2001年《精细化工》(刘晓峰，孙媛媛，王芳等<高效杀鼠剂杀它仗的合成>.2001，17(1)：39～40)中记载，在三口瓶中加入3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸和苯，室温滴加SOCl₂，滴加完后蒸去溶剂和溶解的HCl，再加入苯，冷却至0度，保温搅拌加入TiCl₄苯溶液，反应1.5小时后，加入冰水、冷HCl及乙醚，分解完毕，分出醚层，依次用稀NaOH、水洗后，干燥得3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)。

反应式为：

在2004年《生物有机化学与医药化学通讯》(Jung J C，Lee J H，Lee J G.，et al.Synthesis and antitumor activity of 4-hydroxycoumarin derivatives.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，2004，14(22)：5517～5531)中记载，以3-苄基-对甲氧基苯丙酸为原料，使用多聚磷酸合成了3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)。

反应式为：

在1995年《药学学术(研究)》(Oee Sook Park&Bong Suek Jang.Arch.Pharm.Res.1995，18(4)：277-281)中记载，在合成3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(I)的反应中，以3-苄基-对甲氧基苯丙酸酯为原料，经氢氧化钠碱水解、盐酸酸化，得到3-苄基-对甲氧基苯丙酸后，再经多聚磷酸环合制得。

反应式为：