[发明专利]治疗癌症/抑制转移

说明书

背景

本发明涉及癌症的治疗，并且特别地，但不仅仅涉及诸如乳腺癌或前列腺癌的转移性癌症的治疗。

通常认为诸如乳腺癌和前列腺癌的转移性癌症的进展包括如下五个阶段：

1. 发生，即正常细胞初始转化为癌细胞。

2. 增殖，即癌细胞数量增加以形成增加尺寸的原发性肿瘤。

3. 在发生或增殖阶段期间，由癌细胞不可能具有转移性行为的条件转换为癌细胞可能具有转移性行为的条件。

4. 癌细胞由原发性肿瘤分离，随后那些分离的细胞向循环系统的相同器官中的组织的周围区域移动。

5. 转移，即分离的细胞通过循环(血液或淋巴)移动至其它器官以在那些其它器官中产生继发性肿瘤。

在细胞中发生并且引起上述阶段3条件的条件转换的显著变化是功能性电压门控钠通道(VGSC)的表达。在乳腺癌中表达的是Nav1.5通道，而在前列腺癌的情况下表达的是Nav1.7通道。VGSC可以新生儿和/或成人形式表达。在乳腺癌的情况下，表达的是Nav1.5通道的新生儿形式(nNav1.5)。在前列腺癌的情况下，目前还不知道表达的是哪种形式。在不存在这些通道时，细胞不可能侵袭并且因此不可能有转移性行为。

在一些情况下，发生阶段涉及从开始时具有转移可能性的癌细胞的生长。

预防转移的现有方案

在本发明之前，本领域的焦点在于尝试发现通过以下一种或多种方法来预防转移的治疗：

(a) 预防功能性VGSC的表达；

(b) 完全阻断已经表达的功能性VGSC的活性；或

(c) 杀死细胞。

本发明提出不同的方法。

发明概要

电流间断地流过VGSC，也就是说电流以脉冲流动。已知每次脉冲包括瞬时(或峰值)部分，随后是低水平DC部分，称为延迟电流或持续电流。也已知适当剂量的已知药物雷诺嗪或利鲁唑抑制电流的持续部分，使瞬时部分不受影响或仅仅部分减少。

下面更充分描述的结合本发明进行的实验工作已经表明：

(i) 分别在乳腺癌和前列腺癌中抑制Nav1.5和Nav1.7电流的持续部分会抑制转移性行为；

(ii) 为了抑制转移性行为不需要抑制这些电流的瞬时部分；

(iii)适当剂量的雷诺嗪或利鲁唑将抑制转移性行为而不会预防增殖或破坏肿瘤的细胞；以及

(iv) 雷诺嗪和利鲁唑对预先暴露于缺氧的细胞中电流的持续部分的抑制作用更大，所述缺氧是在生长肿瘤中发生的条件并且对转移过程有关键的积极贡献。

已知雷诺嗪和利鲁唑均用于心脏病状的治疗。还已知它们各自有区别地影响VGSC电流的瞬时和持续部分的量，所述影响为剂量依赖性方式。高剂量的这些药物完全阻断VGSC电流。具有完全阻断心脏组织中VGSC电流的影响的这些药物或任何其它药物的剂量对于患者将是致命的，因为心脏需要这些电流以便进行其功能。

然而，根据本发明的方面，通过在适当的剂量施用雷诺嗪或利鲁唑或另一物质来抑制或减少VGSC电流的持续部分，而不阻断或至少不会完全阻断瞬时部分，癌症中转移性行为被抑制或减少。因此，可以这种方式抑制或减少癌症中的转移，而不必施用可能致命的药物剂量。

已经提议将利鲁唑用于某些癌症的治疗，特别是前列腺癌和黑色素瘤。在两种情况下，提议应当以杀死癌细胞的方式施用利鲁唑。

根据本发明的又一方面(下面将对其进行更完全的说明)，在以下剂量水平施用利鲁唑或雷诺嗪：所述剂量水平将抑制VGSC电流的持续部分而不阻断或完全阻断瞬时部分，并且不会直接引起细胞死亡。

转移性行为可被抑制或减少而不引起细胞死亡的事实可能是显著优势，因为近期工作已经表明，至少在一些情况下，通过杀死细胞来治疗癌症在以下意义上可能适得其反：尽管将会有短期益处，然而癌症将复发并增殖。因此，本发明提供以下可能性：抑制或预防转移性行为而没有由实际上杀死癌细胞产生的潜在问题。

转移性行为涉及几个阶段，即：

(a) 细胞从肿瘤分离；

(b) 分离的细胞移动到周围组织中；

(c) 通过周围组织向循环系统移动；和

(d) 移动到循环系统中(细胞最终可从循环系统离开以形成继发性肿瘤)。

在这些阶段的任何一个或更多个中抑制或降低细胞活性将因此有助于至少减少转移。如下更完全地说明，可通过许多实验确定药物对这些亚阶段中每一个的影响，即：

(a) 测试药物对细胞粘附性的影响；

(b) 测试药物对细胞侧向运动的影响；