[发明专利]使用2-甲硅烷氧基-吡咯类制备3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的方法

说明书

技术领域

本发明提供了用于制备包括舒尼替尼的取代的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的合成方法。

背景技术

3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类(3；图1)作为大量报道的化学结构的核心结构单元存在(如使用对该分子部分的SciFinder研究证实的，2010年4月24日)，其中许多已经被合成用于它们作为药物的潜在使用的生物测试。典型地，2-吡咯酮(pyrrolone)子单元本身作为取代或未取代的2-二氢吲哚酮(即3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-二氢吲哚酮类3b)，或与杂环芳环稠合的2-吡咯酮出现。为了方便，我们将3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-二氢吲哚酮类3b归入3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类3。桥联吡咯酮和吡咯环的亚甲基可以被部分取代(即R⁵＝H)或全部取代(例如，R⁵＝烷基、芳基、COR)。同样地，3-((吡咯-2-基)亚甲基-2-吡咯酮部分可以在正被研究用于治疗或已被建议可能治疗一系列疾病的生物活性化化合物中找到，该疾病包括癌症(参见Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2002，12，2153-2157)、炎症、一系列自身免疫疾病(包括类风湿关节炎和多发性硬化症，参见WO2005058309A1；Medicinal Chemistry，2005，48，5412-5414)，帕金森病，参见WO2005058309A1；Medicinal Chemistry，2005，48，5412-5414，和心血管疾病。文献调查揭示在生物活性化合物中发现的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮部分调节蛋白质激酶类的活性。蛋白质激酶类为正常组织和病变组织(包括癌症)中的细胞过程的关键调节剂。因此，该结构部分的有效合成对用于治疗疾病的新的药物的识别、开发和制备具有显著相关性。

临床上有用的3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮的一个特定例子为N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧-3H-二氢亚吲哚-3-基)甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)(C₂₂H₂₇FN₄O₂；MW398.47g/mo1)，另外被称为舒尼替尼(1)，舒尼替尼(1)以其L-苹果酸((2S)-羟基-丁二酸)盐2(C₂₆H₃₃FN₄O₇，且MW为532.6g/mo1)作为中的有效药物成分使用(图2)。以前被称为SU11248，由Pfizer Inc.推向市场。有效成分为第一种可口服的、用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)的、小分子受体络氨酸激酶(RTK)抑制剂。舒尼替尼和/或其盐也在大范围的实体瘤(包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌和结直肠癌)中评估。

其他感兴趣的、具有3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮部分的生物活性化合物包括那些在图3中示出的。例如SU5416和SU6597的化合物已经被研究用于在抑制肿瘤(“例如SCLC、胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、白血病”，参见Cancer Research2001，61，3660-3668)的增殖中的可能使用，且例如SU6577的化合物已经被研究用于“靶向肥大细胞增多症的病因的治疗”(参见Journal of Investigative Dermatology2000，114，392-394)，且例如PHA665752的化合物已经被研究用于抗肿瘤活性，且例如A-432411的化合物已经被研究作为微管抑制剂，且例如BX-517的化合物已经被研究用于癌症(参见Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2002，12，2153-2157)。

例如SU4984的3-((芳基)亚甲基)-2-吡咯酮类可能对于疾病治疗也是有用的，且3-((吡咯-2-基)亚甲基)-2-吡咯酮类的类似物可能使用本发明中描述的方法合成。

发明内容

第1部分：现有技术概述