[发明专利]含有透明质酸和L-精氨酸的抗粘连剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有透明质酸和L-精氨酸的抗粘连剂，它具有延长的体内滞留时间和优异的抗粘连性能。根据本发明，能够防止由外科手术、感染和创伤引起的粘连发生。

背景技术

粘连通常在肉芽组织或伤疤的形成期间会出现在炎症愈合过程中并由大量堆积的纤维素的卷绕而引起。一般情况下，粘连的发生频率为约67～93％，甚至伤口愈合后，粘连也会通常存在而导致各种后遗症，即便粘连的一部分自发退化。在腹腔镜手术的情况下，由这种粘连引起的后遗症包括肠功能紊乱、肠梗阻、慢性疼痛或诸如此类。特别是，已知妇科手术后的粘连会引起不育(Eur.J.Surg.1997，Suppl577，32-39)。

为了防止这种粘连，在世界范围内进行了覆盖伤口部位或通过药理作用等来物理抑制和化学抑制周围组织的粘连发生的抗粘连剂的开发。

特别是，在伤口部位上所敷用并附着的物理抗粘连屏障具有优异的效果，因为它直接阻碍粘连的发生。因此，它目前主要用于临床应用。

近年来，一直在积极进行对含有生物可吸收聚合物的物理抗粘连屏障的研究。生物可吸收的聚合物在体内水合，以在伤口愈合期使伤口与周围组织隔离，从而防止粘连的发生。在伤口愈合完成后，生物可吸收的聚合物自然地被吸收并被除去，使得它们不影响正常组织。已经进行了使用生物可吸收聚合物的这种优点的各种尝试。

在使用生物可吸收聚合物的方法的实例中，已经研究了透明质酸本身作为手术后的抗粘连剂的应用，美国专利4141973提出使用透明质酸。然而，由于透明质酸在体内的滞留时间相对短，透明质酸的单独使用显示效果不足。此外，因为透明质酸的高水溶性，所以它在很短的时间之内从伤口表面向下流动。由于这些问题，透明质酸的实际应用是有问题的(Journal of Gynecologic Surgery，Vol.7，No.2，97-101(1991))。

为了解决上述问题，即抗粘连材料由于其快速降解和移除几乎不显示出抗粘连效果，提出了用于交联生物可吸收聚合物的方法。作为具体的实例，EP507604公开了一种方法，其中，具有羧基端基的多糖与多价金属离子离子键合以降低其溶解度，使得可将它用作抗粘连剂。这种方法有效地延长在腹腔内的滞留时间，但在仅延长在腹腔内的滞留时间时，不能防止粘连。换句话说，用于形成金属离子盐所过量使用的金属离子可引起在腹腔内的粘连(Eur.J.Surg.1997，Suppl577，32-39)。此外，多糖通过金属离子形成硬的水凝胶或膜，但所制备的膜具有易碎的缺点。

同时，美国专利5017229、5527893、5760200等提出了通过使用透明质酸(一种多糖)和羧甲基纤维素来防止粘连的方法。当使1-乙基-3(3-二甲基氨基丙)碳二亚胺盐酸盐(EDC)与作为主要组分的透明质酸和羧甲基纤维素反应时，EDC的一部分与羧基端基反应，以便带正电荷，而带正电荷的材料与带负电荷的羧基端基反应，以便自发形成聚电解质配合物。聚电解质配合物是具有正电荷和负电荷的聚合物化合物，这种化合物因为聚合物中的离子键而具有不易降解或溶解的水凝胶结构。当干燥水凝胶时，形成具有高的吸收能力不易在体内降解的屏障。然而，因为在上面的方法中所使用的EDC具有生物毒性，所以透析在制备期间应进行很长一段时间。另外，因为作为原料所使用的透明质酸非常昂贵，所以它提高了所制备的膜的成本。

此外，通过上述的专利文件中描述的方法所制备的薄膜由于干燥后它们的低柔韧性和强度而易碎，并在它们水合时快速凝胶。由于这些原因，这些膜难以处理和操作，因为在它们应用到含有水的生物组织后，不能将它们再次分离和操作(Surg.Clin.Nor.Am.，1997，77：3，671-688)。

此外，一直努力降低在使用L-精氨酸、己酮可可碱、亚甲基蓝、维生素E或诸如此类的手术后的粘连，但是这些努力还没有表现出足够的效果(Kaleli B et al.，Acta Obstet Gynecol Scand.77：377-380，1998；Kluger Y et al.，Eur J Surg.166：568-571，2000)。

于是，本发明人已进行研究以解决上述的问题，即透明质酸由于其快速降解和移除而几乎没有显示出抗粘连效果，结果发现，当使用透明质酸和L-精氨酸的混合物时，它具有延长的体内滞留时间和优异的抗粘连性能，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供含有透明质酸和L-精氨酸的抗粘连剂，所述抗粘连剂具有延长的体内滞留时间和优异的抗粘连性能。

本发明提供了含有透明质酸和L-精氨酸的抗粘连剂。