[发明专利]透明质酸和/或其盐的溶解方法

说明书

技术领域

本发明涉及由含透明质酸和/或其盐的液体制备适于药品的透明质酸和/或其盐（以下统称为透明质酸类）注射液的技术。

背景技术

透明质酸是N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡萄糖醛酸结合而得的二糖单元重复成链的、分子量达到500万的高分子量多糖类。通常来讲，分离提纯为该葡萄糖醛酸形成的钠盐形式的透明质酸钠。已知分子量约为200万的透明质酸钠与分子量约为80万的透明质酸钠相比，作为药品对变形性膝关节症、肩周炎、慢性类风湿关节炎等的治疗发挥更优异的效果（薬理と治療Vol.22No.9 289，（1994）；薬理と治療Vol.22 No.9 319，（1994））。

进而，已知作为外科手术后的防粘连用途或作为皮肤科领域、眼科领域中的药品效果，也存在可实际应用的物质。通过微生物发酵法制备的透明质酸钠是如下获取的：例如使用某种链球菌属培养，稀释得到的培养液经过各种提纯工序以粉末状来获取。

若利用微生物发酵法，则可以直接以高分子量来提纯获取透明质酸钠，但在大量制备透明质酸钠注射液时存在各种难题。

即，难以在短时间高效地溶解高分子量的透明质酸钠；该溶液的粘度非常高，因此难以处理；进而对热等不稳定而难以过滤或灭菌等。因此，显然不存在大量制备高分子量的透明质酸钠注射液的方法。

本发明人在将含透明质酸类的液体作为注射液来大量地制备时，对从含透明质酸类的液体中高效地分离除去杂质、获取高纯度药品等级的透明质酸类的方法进行了反复研究，在该研究过程中明确：在使透明质酸类溶解于注射溶液时，若在通常条件下使用普通的搅拌槽，则透明质酸类会不充分地溶解而产生凝聚物，或者会在溶解时导致透明质酸类的分子量下降，搅拌溶解工序成为瓶颈。

发明内容

本发明鉴于上述事实而完成，其目的在于提供在通常制备透明质酸类的注射液时可以适合实施的透明质酸类的溶解方法。

此外，本发明的目的在于，提供能够在尽可能地抑制高分子量的透明质酸类凝聚的同时、充分地使其分散在注射用溶解液中，从而获得澄清溶解液的透明质酸类的溶解方法。

进而，本发明的目的在于，提供可以将高分子量的透明质酸类在尽可能不降低其分子量的情况下溶解在注射用溶解液中的透明质酸类的溶解方法。

根据本发明的第一方式，提供下面的方法。

即，

（1）透明质酸和/或其盐的溶解方法，所述方法使用装备有选自涡轮式、分散(Disper)式、分散(Disper)涡轮式、锚式、和带桨叶锯齿叶片中的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中；

（2）如（1）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片的轴处于容器中央或偏心位置的搅拌槽；

（3）如（2）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片为单层或多层的搅拌槽；

（4）如（3）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，其使用搅拌叶片的转速为100~5000rpm的搅拌槽；

（5）如（4）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽及管线的内表面材质为特氟龙、特氟龙内衬或特氟龙涂层；

（6）如（1）~（5）中任一项所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，透明质酸和/或其盐的平均分子量为150万~400万；

（7）如（1）~（6）中任一项所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，透明质酸和/或其盐通过使用马链球菌FM-100或马链球菌FM-300的发酵法来制备；

根据该方法，可以获得能够在制备注射液时使用的高品质透明质酸类溶解液。

根据本发明的其他方式，提供下面的方法。

即，

（8）透明质酸和/或其盐的溶解方法，所述方法使用装备有大斜叶涡轮叶片或分散式涡轮叶片的搅拌叶片的搅拌槽，使透明质酸和/或其盐溶解在选自注射用水、生理盐水、及缓冲生理盐水中的一种注射用溶解液中；

（9）如（8）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽为大致立式的圆筒状，对搅拌叶片进行配置以使其轴位于从槽中心向径向外方偏心的位置；

（10）如（9）所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌叶片的轴的偏心位置是将中心线分为1：2的位置；

（11）如（8）~（10）中任一项所述的透明质酸和/或其盐的溶解方法，搅拌槽具备搅拌叶片直径与槽内径之比为0.3~0.5的搅拌叶片；