[发明专利]优先结合人CSF1R胞外域4的抗体及其用途

说明书

本发明涉及针对人CSF-1R的抗体（抗CSF-1R抗体），它们的生产方法，含有所述抗体的药物组合物，及其用途。

发明背景

自1986年起就知道人CSF-1受体（CSF-1R；集落刺激因子1受体；同义词：M-CSF受体；巨噬细胞集落刺激因子1受体，Fms原癌基因，c-fms，SEQID NO:62）（Coussens，L.，等人，Nature 320（1986）277-280）。CSF-1R是一种生长因子且由c-fms原癌基因编码（综述见例如Roth，P.，和Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181（1992）141-67）。

CSF-1R是CSF-1（集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞集落刺激因子）的受体且介导此细胞因子的生物学效应（Sherr，C.J.，等人，Cell 41（1985）665-676）。集落刺激因子-1受体（CSF-1R）（也称作c-fms）的克隆第一次记载于Roussel，M.F.，等人，Nature 325（1987）549-552。在该出版物中，显示了CSF-1R具有依赖于该蛋白的C端尾中的变化（包括抑制性酪氨酸969磷酸化的丧失，其结合Cbl并由此调节受体下调）的转化潜力（Lee，P.S.，等人，Embo J.18（1999）3616-3628）。最近，鉴定出CSF-1R的第二种配体，称作白介素-34（IL-34）（Lin，H.，等人，Science 320（2008）807-811）。

细胞因子CSF-1（集落刺激因子1，也称作M-CSF，巨噬细胞）在细胞外作为二硫化物连接的同二聚体找到（Stanley，E.R.，等人，Journal of Cellular Biochemistry 21（1983）151-159；Stanley，E.R.，等人，Stem Cells 12 Suppl.1（1995）15-24）。

CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞至巨噬细胞谱系（包括破骨细胞）的分化、增殖、迁移、和存活。CSF-1R的活化由其配体CSF-1（M-CSF）和IL-34介导。CSF-1（M-CSF）对CSF-1R的结合诱导同二聚体的形成和激酶通过酪氨酸磷酸化的活化（Li，W.，等人，EMBO Journal.10（1991）277-288；Stanley，E.R.，等人，Mol.Reprod.Dev.46（1997）4-10）。

生物学活性同二聚体CSF-1在CSF-1受体胞外域（CSF-1R-ECD）的亚域D1至D3内结合CSF-1R。CSF-1R-ECD包含五个免疫球蛋白样亚域（命名为D1至D5）。胞外域（CSF-1R-ECD）的亚域D4至D5不涉及CSF-1结合（Wang，Z.，等人，Molecular and Cellular Biology 13（1993）5348-5359）。亚域D4涉及二聚化（Yeung，Y-G.，等人，Molecular&Cellular Proteomics 2（2003）1143-1155；Pixley，F.J.，等人，Trends Cell Biol 14（2004）628-638）。

别的信号传导由分别连接PI3K/AKT和Ras/MAPK途径的PI3K之p85亚基和Grb2介导。这两种重要信号传导途径能调节增殖、存活和凋亡。其它结合磷酸化CSF-1R胞内域的信号传导分子包括STAT1、STAT3、PLCy、和Cb1（Bourette，R.P.和Rohrschneider，L.R.，Growth Factors 17（2000）155-166）。

CSF-1R信号传导在免疫应答中、在骨再建中及在生殖系统中具有生理学作用。已经显示了CSF-1（Pollard，J.W.，Mol.Reprod.Dev.46（1997）54-61）或CSF-1R（Dai，X.M.，等人，Blood 99（2002）111-120）任一敲除的动物具有骨石化、造血、组织巨噬细胞、和生殖表型，与CSF-1R在各种细胞类型中的作用一致。