[发明专利]含有维生素D类似物以及溶剂和表面活性剂混合物的皮肤用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及皮肤用药物组合物，它含有在可药用载体中的作为治疗活性化合物的维生素D类似物以及溶剂和表面活性剂的混合物。

背景技术

银屑病为慢性炎性皮肤疾病，其外在表现为由于皮肤角化过度导致的红斑、干燥、脱屑斑块。斑块最常出现在肘部、膝盖和头皮处，但在身体的其它部位也可能会出现更为广泛的损害，最为显著的是腰骶部位。轻度至中度银屑病的常规治疗包括局部应用含有作为活性成分的皮质激素的组合物。虽然有效，但是皮质激素的缺点在于副作用较多，例如皮肤萎缩、皮肤条纹、痤疮、出疹、口周皮炎、皮肤真菌和细菌过度生长、色素较深处的皮肤和酒糟鼻的色素减少。

然而，多年以来，银屑病的较好的非甾体治疗方法一直是采用制备成下列形式进行局部治疗：含有维生素D类似物卡泊三醇的软膏组合物(由LEO Pharma以或软膏的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的溶液或霜剂组合物(由LEO Pharma以或霜剂的商品名上市销售)，含有卡泊三醇的混悬剂。软膏组合物中的溶剂为丙二醇，它具有增加活性成分向皮肤中渗透从而提高疗效的优点，但它对皮肤具有刺激性。因此，据已有报道，含有丙二醇的局部组合物在患者中时常导致接触性皮炎(有一个研究报道了许多对12.5%丙二醇的刺激性反应，参见M.Hannuksela等人，Contact Dermatitis 1,1975,第112－116页)，当丙二醇以高浓度使用时，刺激性反应的数量增加(综述：J.Catanzaro和J.Graham Smith,J.Am.Acad.Dermatol.24,1991，第90－95页)。由于卡泊三醇向皮肤中渗透性的改善是由于丙二醇的存在所导致的，因而软膏在银屑病损害的治疗中较霜剂更为有效，但也导致银屑病患者中皮肤刺激的比例显著增加。

因此，本发明的目的是提供含有作为活性成分的维生素D衍生物或类似物的局部用组合物，与软膏相比，该组合物具有皮肤渗透性和生物活性的特点，但是不含有丙二醇作为溶剂。

发明概述

人类皮肤，特别是外层角质层，为人类提供了对抗微生物病原体和有毒化学物质向其中渗透的有效屏障。皮肤的这个特征通常是有益的，但是对于药物的皮肤施用而言情况就变得复杂了，因为施用于皮肤病患者皮肤上的大量(即使不是大部分)活性成分无法渗透到其本应发挥其活性作用的皮肤的有效层。为了保证活性成分向真皮和表皮中充分渗透，通常是存在醇类溶剂(例如乙醇或二醇，如丙二醇)，活性成分通常最好处于溶解状态。丙二醇是公知的渗透促进剂，即它能够渗透进角质层并将载体中的低分子量成分(如治疗活性成分)“拖(draw)”进表皮。丙二醇自身能够导致显著的皮肤刺激性，它也能够将低分子量并可能具有刺激性的载体成分“拖”进表皮，导致常规载体(包括丙二醇)的整体刺激作用。为此，在治疗炎性皮肤疾病的组合物中作为溶剂的丙二醇的存在可能会加重皮肤的炎性响应。

在产生本发明的研究中，令人惊奇地发现，在过量水存在下能够自乳化形成微乳的一类某些三组分表面活性剂-溶剂混合物适合用于皮肤用局部组合物中。上述混合物也具有良好的增溶性能，能够溶解水微溶性活性成分，例如维生素D衍生物和类似物。该组合物易于涂布，因此可以提高患者的依从性，具有足够的物理和化学稳定性。在下面实施例7所述生物学试验中，申请人令人惊奇地发现：含有维生素D衍生物或类似物的本发明组合物能够使得靶基因抗菌肽高度激活，这说明活性成分能够被组合物施用其上的角质细胞吸收包涵，使得维生素D受体活化为更高的程度。尽管不希望受任何特定理论的限制，但是目前的假定是，当其透过有效皮肤层时，三组分表面活性剂-溶剂混合物改变了角质细胞的细胞壁，这种改变使得维生素D衍生物或类似物更易于被细胞摄取。尽管预期这种细胞壁改变导致的生物学活性的提高可能会使得皮肤刺激性增加，但是当本发明组合物在小型猪(minipig)(参见实施例8)或人类志愿者中进行局部耐受性研究时并不明显。

因此，本发明涉及皮肤用基本上无水的药物组合物，该药物组合物含有下列组分的各向同性的溶剂混合物：

(a)亲水性或亲脂性非离子表面活性剂；

(b)亲脂性非离子助表面活性剂；

(c)两亲性或非两亲性C_6-22酰基甘油酯；

所述各向同性的溶剂混合物在过量水的存在下能够形成微乳；

该组合物还含有溶解(dissolved)或增溶(solubilized)在所述各向同性的溶剂混合物中的维生素D衍生物或类似物，以及可药用的基本上无水的脂质载体。