[发明专利]毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相关疾病的药物产品和组合物。

更具体而言，本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂与β-2肾上腺素受体激动剂的组合，以及所述组合在治疗经由M₃毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或β-2肾上腺素受体介导的疾病中的应用。

更具体而言，本发明涉及包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮                                                杂二环(azoniabicyclo)[2.2.2]辛烷溴化物的新的药物组合产品，以及所述组合产品在药物，特别是用于治疗经由M₃毒蕈碱乙酰胆碱受体和/或β-2肾上腺素受体介导的疾病的药物，例如用于预防和治疗炎性疾病或呼吸道疾病的药物中的应用。

发明背景

选择性β-2肾上腺素受体已经被用于预防和治疗作为支气管扩张剂的适应症的临床病症。这样的病症包括与气流堵塞有关的疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD) (例如慢性和喘息性支气管、肺气肿)、哮喘、呼吸道感染和上呼吸道疾病(例如鼻炎，包括季节性和过敏性鼻炎)。

特别是，哮喘和其他相关病症通常用β-2肾上腺素能受体激动剂(β-2激动剂)进行治疗，引起其给患者提供支气管扩张剂作用，使得呼吸急促症状得到解除。在β-2激动剂类药物中，有目前可利用的用于立即解除症状的短效化合物，例如舒喘灵、比托特罗、吡丁醇和特布他林。还有市售的长效化合物，例如沙美特罗和福莫特罗。在处方中，沙美特罗每天给药两次用于治疗哮喘。

在过去20年，吸入的抗胆碱能剂已经被确立为用于治疗COPD的良好耐受且有效的支气管扩张剂。用抗胆碱能药物治疗显著改善了FEV₁ (1秒钟的用力呼气量)、静止和动态肺过度充气、症状和运动能力，并且减轻了COPD恶化。目前，仅有几种吸入的抗胆碱能支气管扩张剂是可利用的：短效异丙托溴铵(异丙托品；每天给药四次)和氧托溴铵，以及长效噻托溴铵(托溴铵；每天给药一次)。

WO 03/024439描述了以下通式所示化合物：

及其盐、溶剂化物和生理官能衍生物。

WO03/024439中具体描述了化合物4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚，是作为其可药用盐，特别是乙酸盐、三苯基乙酸盐、α-苯基肉桂酸盐、1-萘甲酸盐和(R)-扁桃酸盐盐描述的。

WO2005/104745描述了以下通式所示化合物：

WO2005/104745具体描述了化合物4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。

发明概述

在第一个方面，本发明提供了新的药物组合产品，所述产品包含以下治疗剂：

a) 下式所示化合物：

 化合物(I)

其中

X^-是药物可接受的阴离子；

和

b) 下式所示化合物：

化合物(II)

或其可药用盐。

在下文中，根据上下文的叙述，化合物(II)可以指上面描述的游离碱，和/或如一种或多种其盐。

在一个实施方案中，药物组合产品包含4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物。

在一个实施方案中，4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟基甲基)苯酚三苯基乙酸盐和4-[羟基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷溴化物是所述药物组合产品中的唯一活性组分。

在另一个实施方案中，化合物(I)和化合物(II)的药物组合产品还包含吸入的皮质类固醇药物。