[发明专利]屈洛昔芬和氯吡格雷的组合

说明书

本发明涉及包含屈洛昔芬和氯吡格雷的固定剂量组合的药物的组合物和用途。

许多中老年流行疾病牵涉在胚胎和出生后发育早期期间形成的健康组织结构的逐渐损失。例如，在冠状动脉疾病中血管壁的同心三层结构被动脉粥样硬化斑块逐渐发展所破坏，该斑块包括胆固醇、平滑肌细胞、钙、细胞外基质和免疫系统的细胞。在自身免疫病症中，抗体针对自抗原的作用介导组织结构的慢性破坏。类似地，神经变性病症比如阿尔茨海默氏病的原因是不溶细胞外基质蛋白质聚集体的沉积和活化免疫细胞的聚焦募集(focal recruitment)。

十多年前，我们提出对宽范围成熟组织(adult tissue，成人组织，成年组织)的健康结构的维护是活性过程，并且转化生长因子类型β(TGF-β)超家族中的细胞因子是该活性维护的重要介导物(参见例如Biochem Soc Trans.1995May;23(2):403-6;Biol Rev Camb Philos Soc.1995Nov;70(4):571-96)。该命题，称为保护性细胞因子假设，最初是有争议的，但是随后得到各式各样的实验数据的支持(参见，例如，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004Mar;24(3):399-404及其参考文献)。例如，在使得小鼠部分缺乏TGF-β(通过tgfb1基因的杂合缺失或者给予中和性抗体或可溶受体)的情况下，它们对动脉粥样硬化的易感性显著增加的(J Cell Sci.2000Jul;113(13):2355-61;Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002Jun1;22(6):975-82;Circ Res.2001Nov 9;89(10):930-4;Blood.2003Dec1;102(12):4052-8)。类似地，基因修饰动物中降低的TGF-β水平也显示会增加患癌(例如，Nat Med.1998Jul;4(7):802-7)和自身免疫性疾病(JAutoimmun.2000Feb;14(1):23-42)的倾向。

如果降低的TGF-β水平使得个体易患与成熟组织结构逐渐损失有关的疾病，比如动脉粥样硬化、自身免疫性疾病和神经变性疾病，那么增加TGF-β水平的试剂应相应地具保护作用(参见例如Nat Med.1996Apr;2(4):381-5;Curr Alzheimer Res.2005Apr;2(2):183-6)。

然而，不幸地，过度的TGF-β水平可以与降低的水平一样是损害性的。细胞因子TGF-β家族的成员是已知最有效力的细胞外基质形成诱导剂。作为结果，如果TGF-β水平变得过高，那么组织结构则通过高度增生的基质蛋白比如胶原或纤维连接蛋白产生而被破坏，这最终破坏构成组织的细胞间的有序关系(参见例如Proc Natl Acad Sci USA.1993Nov15;90(22):10759-63中过度的TGF-β对血管壁结构的效果)。

因而，明显地，预防与成熟组织结构损失有关的疾病的最佳干预将是给予能够将TGF-β水平保持在最佳范围内的一种或多种药剂。

直接给药TGF-β蛋白质不太可能实现该标准：与大多数蛋白一样，TGF-β显示低劣药代动力学(给药数分钟内就自血液清除(J Clin Invest.1991Jan;87(1):39-44))，因此需要连续给药以防止蛋白质组织浓度出现波峰和波谷而使其水平超出所希望的最佳范围。

与之相对，对细胞产生TGF-β的刺激利用天然调节系统，其防止(在普通环境下)这种纤维发生细胞因子的过度活性形成累积。

TGF-β作为潜在前体产生，其不具有已知的生物学活性。该前体由TGF-β基因产品的二硫键连接的二聚体组成，其各单体发生在成熟细胞因子与LAP(或潜伏-相关肽)之间的蛋白水解裂解。然而，所述二聚体LAP保持非共价地与成熟细胞因子结合，而该复合物无法结合至常规TGF-β受体。一旦释放进入细胞外环境(可能经由共价或非共价相互作用与一系列不同TGF-β结合蛋白结合)，所述潜在前体则经历活化步骤。宽范围的条件，至少在体外，引起LAP(包括施加热、极限pH、促溶剂、蛋白酶和特定的蛋白质：蛋白质相互作用，例如与结合素)中的构象变化，这导致非共价复合物分裂。所述过程说明于图1中。