[发明专利]止血海绵

说明书

技术领域

本发明涉及止血海绵领域，涉及所述海绵的生产方法和它们在止血中的应用。

背景技术

人们很早就知道基于人或者动物来源的凝血因子的生物胶。美国专利4,362,567、美国专利4,298,598和美国专利4,377,572已经描述了用于基于纤维蛋白原和凝血因子XIII的生产组织粘结剂的方法。这种组织粘结剂通常和含凝血酶的单独成分一起应用，凝血酶对纤维蛋白原有酶促作用以便形成纤维蛋白，对凝血因子XIII有酶促作用以便形成活性因子XIIIa，该活性因子XIIIa可与纤维蛋白交联以便得到稳定的纤维蛋白凝块。

胶原垫已经使用了很多年，以便改进伤口愈合或者终止流血。它们在止血中的作用机制是基于血小板凝集和活化，在活化的血小板表面上形成凝血酶，并且通过凝血酶在纤维蛋白原上的催化作用而形成止血纤维蛋白凝块。为了改进胶原垫或者胶原片的止血作用，建议在这种胶原垫内部包含止血因子。

在美国专利4,600,574中，描述了一种基于与纤维蛋白原和凝血因子XIII结合的胶原的组织粘结剂。此物质是以冻干的形式备用。通过用含纤维蛋白原和凝血因子XIII的溶液浸透胶原扁平材料，并且冻干所述材料，使纤维蛋白原和凝血因子XIII与胶原相结合。

WO97/37694公开一种基于胶原和均匀分布其中的凝血活化剂或者活化剂前体的止血海绵。该海绵以干燥形式提供，可以是空气干燥的或者冻干的。但是，它的含水率至少是2％。

美国专利5,614,587论述了含交联胶原(其通过使用多官能地活化的合成亲水聚合物进行交联)的生物粘结剂组合物，以及使用这种组合物以使第一表面和第二表面之间发生粘结的方法，其中第一和第二表面中的至少一个可以是天然组织表面。

美国专利5,428,024、美国专利5,352,715和美国专利5,204,382描述了含胶原的组合物被机械破坏，以便改变它们的物理性能。这些专利通常涉及纤维状的和不溶性的胶原。美国专利4,803,075描述了可注射的胶原组合物。美国专利5,516,532描述了可注射的骨/软骨组合物。WO96/39159描述了一种基于胶原的传递基质，该传递基质包含的干燥颗粒的尺寸的范围是5μm至850μm，该颗粒可以悬浮在水中并且具有特定的表面电荷密度。美国专利5,196,185描述了一种粒径是1μm至50μm的胶原制品，用作气溶胶喷雾剂以便形成伤口敷料。描述胶原组合物的其它专利包括美国专利5,672,336和美国专利5,356,614。

发明内容

本发明的主题涉及一种止血多孔复合海绵，其包含生物材料基质和用于增强所述海绵对于被施用组织的粘附性的材料，施用时所述海绵的至少一个表面牢固地与所述被施用组织相连接，其中所述材料基本上不含水凝胶形成成分。

人们已经发现，以前的用于伤口愈合的纤维状生物材料衬垫，尤其是胶原衬垫，在止血减损(impaired hemostasis)的状况下(例如在肝素化后)不能诱导止血。本发明的海绵可改善止血性。

人们进一步发现，如果另一种材料存在于生物基质材料的表面上作为活性止血层，则该层趋向于不稳定，因为所述另一种材料倾向于与海绵相分离，特别是在将海绵施用于组织上期间、并且当被调节成所述组织的几何形状时。

人们还发现，缺少其他水凝胶形成成分比如颗粒材料、例如明胶颗粒时，会有有利的特性，特别是就海绵总体而言具有较低的膨胀性质。

本发明的海绵可以克服这些缺陷。

本发明的另一个方面涉及一种制造止血多孔海绵的方法，该方法包括：

a)提供一种具有生物材料基质的多孔海绵，

b)提供一种用于增强所述海绵对于被施用组织的粘附性的材料，该材料呈悬浮液、溶液或者粉末形式，其中所述材料基本上不含水凝胶形成成分，

c)使得步骤a)的多孔海绵与步骤b)的材料相接触，以使得b)的材料牢固地与所述海绵的至少一个面相连接，从而得到止血复合海绵，任选地

d)对步骤c)中获得的复合海绵进行干燥，任选地

e)对在步骤c)或d)中获得的所述复合海绵进行灭菌。

本发明的另一个方面涉及一种处理损伤的方法，包括将止血多孔复合海绵给药至损伤位点。

本发明还提供一种用于制备伤口敷层的试剂盒，其包含在此公开的海绵和药物活性物质。该试剂盒及其组分尤其可用于制造用于处理损伤的医用海绵。