[发明专利]作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环化合物

说明书

对相关申请的交叉参考

本专利申请要求于2009年10月28日提交的美国临时专利申请61/255,794的优先权。

背景技术

本公开主要涉及式I的化合物，包括其盐，及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，尤其是情感障碍及神经变性病症。

精神分裂症为严重的精神病症，影响约1%的人口。其进行性病程导致精神及社会功能的严重损伤且通常导致其它病理学的发展。易感性通常在家族中传递，同时认为遗传因素与环境因素均很重要。该疾病的直接及间接费用经估算仅美国每年就有数百亿美元。

精神分裂症患者具有高自杀风险(约10%终生风险)。其在所有原因死亡率中增加2.5倍，导致期望寿命降低20%。疾病发作可导致一连串增加各种病状风险且因此增加死亡风险的不健康生活方式因素及行为。

精神分裂症最通常在青春期晚期或者成年早期发作，且在整个生命过程中反复发作。该疾病的特征在于以下三个独特症状域的表现：阳性、阴性及认知。精神病或者阳性症状包括错觉、幻觉、思想障碍及妄想。阴性症状包括消极情感、回避社交及快感缺乏。认知功能障碍包括注意力、工作记忆力及执行功能缺乏。然而，精神分裂症的病理生理学尚不十分明晰，大多数专家认为其为生物因素、遗传因素及环境因素发挥作用的多因素病症。大多数目前疗法靶向多巴胺能系统(dopaminergic system)且已导致过量多巴胺能神经传递为至少一些精神分裂症方面的基础的提议。该理论得到增加多巴胺水平的药物引起与该疾病的阳性症状类似的精神病的研究结果的进一步支持。而且，精神分裂症患者的脑的死后分析表明D2多巴胺受体的数目增加。虽然已在过去的十年里引入对若干其它神经递质受体具有活性的称为非典型抗精神病药的更新颖的抗精神病药，但所述药物仍共有针对D2多巴胺受体的功效。所有目前使用的药物也具有严重的限制性。虽然在大部分患者中阳性症状通常减少，但这些药物几乎不减轻常见且通常最能使人衰弱的阴性症状及认知缺乏。另外，抗精神病药具有许多不想要的且具限制性的副作用。

烟碱为对认知功能产生积极效应的极少数药物。许多精神分裂症患者吸烟；患者中的吸烟比率为普通人口的比率的2-4倍，且多达90%的已送进专门机构的精神分裂症患者吸烟。该吸烟习惯已成为自疗形式的特征。

烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)为广泛表达于整个中枢及周围神经系统中的五聚体配体门控离子通道。这些通道为快速脱敏的钙通道，当开放时会增加细胞内Ca⁺⁺离子浓度。虽然存在12种个别受体，但脑中最丰富的烟碱受体为α4β2及α7。已鉴别α4β2复合体为“高亲和力”烟碱位点。同源五聚体α7受体选择性结合天然产物α-银环蛇毒，此允许其相对容易的定位及量测。α7受体主要表达在皮质、海马及皮质下边缘区中，且通常存在于突触前。α7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位已导致使用基因敲除小鼠与药理学操作的研究。其参与感觉门控、记忆及神经可塑性。α7激动剂已显示出可增加啮齿类动物中神经递质的释放，包括多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA。可选择性地结合α7受体的化合物，如α7激动剂和部分激动剂，已显示出可在正常和老龄动物中提高学习和记忆功能、逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷、逆转NMDA拮抗剂诱导的认知方面的缺陷、逆转药理学诱导的门控缺陷，例如苯丙胺诱导的门控缺陷，以及具有某些抗焦虑的性质。本发明的α7激动剂有望用于精神分裂症和与精神分裂症有关的认知障碍的治疗。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)为进行性神经变性病症，导致认知功能全面丧失。发病率随年龄而增加，达到估算25-50%的所有超过85岁的个体患有一定程度的痴呆的程度。阿尔茨海默病的诊断暗示剩余预期寿命与正常成年人相比减少一半。

阿尔茨海默病的临床病征为进行性认知退化，执行日常生活的活动的能力降低及神经精神病学症状或者行为变化。在该疾病晚期阶段，肌肉组织及活动性的退化可导致不能自己进食，且最终导致患者变得卧床不起。语言变得严重混乱，且然后完全丧失。患者不能独立地执行甚至简单的任务且需要长期照顾。机构护理费用构成疾病费用的几乎70%。因此，迫切需要增强认知功能且延迟送进专门机构的疗法。