[发明专利]口腔护理组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月21日提交的美国临时专利申请号61/288,359的优先权，其通过引用结合到本文中。

背景

基质金属蛋白酶，称为MMP，是存在于大多数哺乳动物中的天然存在的钙-和锌-依赖性内肽酶家族。MMP的过度表达和活化或者MMP与MMP抑制剂之间失衡已被提出作为以细胞外基质或结缔组织分解为特征的疾病的发病因素。

牙周组织(牙龈，牙骨质，牙周韧带和牙槽骨)的主要组分是有机基质。基质金属蛋白酶(MMP)参与牙周基质的重塑。在生理和病理两种状态下破坏性MMP降解细胞外基质的各种组分。破坏性MMP的病理性过度产生导致基质的不适当和过度降解。破坏性MMP的过度产生通过首先降解类骨质(非矿化和新近合成的骨基质)然后降解基质促使骨再吸收，导致牙周炎的临床表现，包括牙龈退缩、牙周袋形成、附着丧失、牙齿移动和牙齿丧失。

MMP-13是在细胞外基质的降解中发挥作用的主要破坏性MMP之一。MMP-13表达水平与牙周炎临床指数相关。在病变的牙周组织和龈沟液中检测到MMP-13；但是，在健康口腔黏膜中未检测到MMP-13。Uitto等American Journal of Pathophysiology, 152(6), 1489 (1998)。

已知基质金属蛋白酶-13在类风湿性关节炎和骨关节炎中是负责骨再吸收和软骨破坏的酶。也已知在慢性牙周炎患者的龈沟液中存在提高水平的MMP-13。此外，已知MMP-13在牙周疾病患者中促使骨和结缔组织两者破坏。Ilgenli, T.等Oral Diseases, 12, 573 (2006)。

目前，抗微生物剂、非甾体抗炎剂(NSAID)、二膦酸盐和四环素用于治疗牙周疾病。这些药剂经常不足以缓解症状，据信不改变疾病的自然进程。而且，几乎全部这些疗法都存在强的副作用。因此，对于这些病症非常需要安全和有效的疗法。

虽然有许多治疗用于牙周疾病的各方面，但仍然需要开发改良的口腔组合物，其包含靶向促进骨再吸收和引起组织分解的破坏性MMP的活性成分。具体来讲，有需要开发靶向促使骨再吸收和结缔组织破坏两者的MMP-13的改良口腔组合物。

概述

第一方面，用于抑制基质金属蛋白酶MMP-13的方法包括给予受试者有效治疗量的基质金属蛋白酶MMP-13抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶MMP-13抑制剂选自酸果蔓提取物NDM，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合。

所述方法提供有效抑制基质金属蛋白酶MMP-13的新机制，从而治疗或预防因MMP-13表达导致的病况。本发明人意想不到地发现酸果蔓提取物NDM，乙酰基酮基β-乳香酸(AKBBA)，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合，有效地抑制基质金属蛋白酶MMP-13。

第二方面，一种口腔护理组合物，所述组合物包含口腔可接受的载体和选自下列的化合物：酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合，其中所述化合物以有效抑制MMP-13的量存在。

第三方面，一种口腔护理组合物，其包含选自下列的化合物：酸果蔓提取物不可透析的材料，乙酰基酮基β-乳香酸，白藜芦醇，2-异丙基-5-甲基环己基2-羟基苯基氨基甲酸酯，4-乙酰氨基苯基2-异丙基-5-甲基环己基碳酸酯，及其组合，用于治疗或预防因MMP-13表达导致的病况。

还有，治疗细胞外基质降解、附着丧失、牙齿丧失、牙齿移动、牙周袋(pocket)形成和骨丧失的方法。

详述

如用于各处，将范围用作描述该范围内各个和每个数值的简写。在范围内的任何数值都可选择作为范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献在此通过引用以其整体结合到本文中。在本公开定义与引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指定，本文和说明书其它地方表达的所有百分数和量应理解为指重量百分数。给定的量基于材料的活性重量。

本文所用“食用香料(flavorant)”指增强组合物味道的任何材料或材料的混合物。

组合物