[发明专利]光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药品中间体而有用的高光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法。

背景技术

作为光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，已知有例如下述方法。

光学拆分法：利用光学活性甲基苄基胺、光学活性苯基乙基胺等对3-取代戊二酸单酰胺的消旋体进行处理，以形成非对映性的盐，并使它们分别结晶，从而对上述消旋体进行光学拆分的方法(专利文献1、非专利文献1等)。

腈水合酶法：利用腈水合酶使3-取代戊二腈的一个腈基发生不对称水解，使1)所得单腈一元羧酸发生Curtius重排、随后发生酸解，或者，使2)单腈羧酸的腈基水解、随后发生Hoffmann重排的方法(非专利文献2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第97/22578号

非专利文献

非专利文献1：Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 2,1997(4),763-768

非专利文献2：Tetrahedron Asymmetry 2001,12,3367-3373

发明内容

发明要解决的问题

然而，就光学拆分法而言，由于要对消旋体进行光学拆分，因此在理论上无法实现50%以上的收率。另外，由于使用光学活性胺作为光学拆分剂，因此其光学纯度提高方法也较为繁琐。

另一方面，就腈水合酶法而言，虽然无须弃掉其中的一种光学异构体，但不对称水解的收率为67%左右、Curtius重排、酸解的收率分别为43%、78%，因此三个工序的总收率较低，为22%。另外，对于在不对称水解后进行腈基的酸解、Hoffmann重排的情况而言，由于其各自的收率为79%、71%，因此三个工序的总收率较低，为38%左右。另外，在不对称水解的立体选择性方面也存在改善的余地。此外，作为医药中间体的原料使用时，需要进一步进行纯化。

如上所述，目前已知的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法在收率方面及品质方面，并不是有利于工业生产的方法。

此外，也尚未知用以提高光学活性3-取代戊二酸单酰胺的光学纯度的简便方法。例如，即使将光学活性3-取代戊二酸单酰胺溶解于碱性水溶液中，加酸以使3-取代戊二酸单酰胺析出，也无法充分地提高其光学纯度。亟待出现一种用以提高光学活性3-取代戊二酸单酰胺的光学纯度的简便方法。

本发明的目的之一在于提供一种可用于简便地提高光学活性3-取代戊二酸单酰胺的光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法。

本发明的另一目的在于提供一种以高收率制造高光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的方法，所述高光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺作为医药品中间体而有用。

解决问题的方法

即，本发明如下所述。

[1]光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过将下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合，使上述光学活性3-取代戊二酸单酰胺析出。

(式(2)中，*代表不对称碳原子。式中，R¹代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基。)

[2][1]所述的制造方法，其中，R¹为正丙基或4-氯苯基。

[3][1]或[2]所述的制造方法，其中，上述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈及丙酮中的至少一种。

[4][1]~[3]中任一项所述的制造方法，其中，相对于光学活性3-取代戊二酸单酰胺1质量份，有机溶剂的量为0.5~50质量份。

[5][1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，上述碱性化合物为选自碱金属的盐、氨及三乙胺中的至少一种。

[6][1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，上述混合液的pH为6以上。

[7]光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过在不对称有机催化剂的存在下，使下述式(3)表示的3-取代戊二酸酐与醇作用，来制造下述式(4)表示的光学活性3-取代戊二酸单酯，然后再进行氨解。