[发明专利]用于COPD的联合治疗

说明书

发明领域

本发明涉及预定与加压定量吸入器一起使用的药物气雾剂溶液制剂，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐。本发明还涉及这种制剂在预防和治疗包括COPD的呼吸性疾病（respiratory disorder）中的应用。

发明背景

格隆溴铵(也称作glycopyrrolate)是用于减少与给予一些麻醉药相关的唾液分泌并且用作消化性溃疡病的辅助疗法的毒蕈碱M3抗胆碱能药。还报道它可有效治疗哮喘症状(Hansel等人,Chest 2005;128:1974-1979)。

WO 2005/107873涉及格隆溴铵在治疗儿童哮喘中的应用。

WO 01/76575公开了用于格隆溴铵肺部递送的控释制剂。该制剂预定用于呼吸性疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申请集中于适合于通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。

WO 2005/074918公开了格隆溴铵与糖皮质激素药物的组合及其在治疗呼吸道疾病中的应用。

WO 2005/110402涉及用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的格隆溴铵与茚满或苯并噻唑-2-酮衍生物类的β-2激动剂的组合。

WO 2006/105401涉及用于预防和治疗呼吸、炎症或阻塞性气道疾病的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合。所述的抗胆碱能药是格隆溴铵。

根据WO 2007/057223和WO 2007/057222，格隆溴铵相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合提供了治疗炎症和阻塞性气道疾病的治疗有益性。

WO 2007/057221和WO 2007/057219涉及葡萄糖吡咯（glycopyrronium）盐与茚满基衍生物β-2激动剂(或类似物)和相应地与抗炎类固醇且特别是与糠酸莫米松的组合。

福莫特罗是能够松弛支气管平滑肌并且开放气道以减轻哮鸣病症的β-2激动剂。它常用于控制哮喘和其他呼吸性疾病。

近期包含富马酸福莫特罗和丙酸倍氯米松(皮质类固醇)的有效联合治疗已经可以在商品名下得到。设计是为了使用加压定量吸入器(pMDI)通过气雾剂递送至肺部。长期以来已知富马酸福莫特罗的气雾剂溶液是相对不稳定的并且在亚最适度条件下贮存时具有短的贮存期限。制剂掺入了一定量的无机酸以稳定福莫特罗成(如EP 1157689中所述)。

期望提供临床上有用的组合气雾剂产品，其合并了福莫特罗和格隆溴铵、任选与丙酸倍氯米松的治疗有益性。这种产品可能需要以这样的方式配制，使得每种药物活性成分在延长的产品使用期限内以有效和一致的剂量被递送至肺部，且理想的情况是无需在专门温度或湿度条件下贮存。

发明内容

本发明提供了药物气雾剂制剂，包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：

(a)格隆溴铵；和

(b)福莫特罗或其盐；

其中该制剂还包含无机酸作为稳定剂。任选该制剂还包含丙酸倍氯米松。

本发明在另一个方面中提供了包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐的联合产品在预防或治疗COPD和其他呼吸性疾病中的应用。

在另一个方面中，本发明提供了与pMDI一起使用的罐（canister），包含溶于HFA推进剂和共溶剂的：

(a)格隆溴铵；和

(b)福莫特罗或其盐；

其中该制剂还包含无机酸作为稳定剂。

发明详述

当尝试进行配制包含格隆溴铵和福莫特罗的组合溶液产品时，令人意外地发现，福莫特罗成分在高温和高相对湿度条件下贮存时发生显著降解，达到在临床和商业上无法制成的程度。尽管在制剂中存在通常足以稳定福莫特罗成分的酸，但是上述情况仍然存在。

还发现，格隆溴铵通常在基于HFA和共溶剂的气雾剂溶液制剂中不稳定，而在制剂中包含酸的情况下稳定。

在进一步分析时显示，在格隆溴铵的存在下，部分福莫特罗成分发生降解成一定范围的不同产物。在亚最适度条件下，称作DP3的降解产物的量可以超过对新药物产品的鉴定和规格报道阈值(如ICH Guideline Q3B(R2)中定义)。因此，显而易见需要改变制剂以改善福莫特罗稳定性和降低DP3和其他不需要的降解产物的水平。