[发明专利]可可碱与解充血剂的组合及其用于治疗咳嗽的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合、其组合物以及其在治疗、特别在咳嗽治疗中的用途。

背景技术

咳嗽是一种保护性反射。持续咳嗽可能令人烦恼。可应用非处方药物，但其效力无法确定。

WO98/42322公开了口服方式施用的可可碱用于治疗咳嗽的用途。

Usmeni等人FASEB J.express article 10.1096公开了可可碱抑制感觉神经作用以及抑制咳嗽。提供了数据表明了口服给药之后在如下情形中的作用效果：对豚鼠中柠檬酸引起的咳嗽和对人类中辣椒素咳嗽挑战，以及在沐浴单独的豚鼠交感神经制剂之后。

业已表明了解充血剂伪麻黄碱在豚鼠的柠檬酸诱导咳嗽模型中具有非常有限的效力(Minamizawa等人J Pharmacol Sci，2006)。然而，大多数文献都未能证明伪麻黄碱具有镇咳效果。大多数文章描述了对“咳嗽和感冒”的影响(这在医药领域具有很小的意义)，但没有一篇文章描述或者甚至检验直接的镇咳效果。

发明内容

本发明至少部分基于显示可可碱与解充血剂伪麻黄碱的组合在柠檬酸诱导咳嗽模型中的协同镇咳效果的数据。该数据表明了，当可可碱与伪麻黄碱组合时，其效果惊人地有效并且与单独药物的总和相比更高，这揭示了该组合具有极大改善的的效果。鉴于根本不确定伪麻黄碱具有镇咳效果，所以这点特别惊人。

结果，显著减少剂量的两种药物可用于获得对于每种单独药物的等同效果，因而减少了副作用以及药物负担。

因此，根据本发明的第一方面，一种试剂包含可可碱和解充血剂，作为在治疗中同时应用、顺序应用或分别应用的组合制剂。

根据本发明的第二方面，药物组合物包含可可碱和解充血剂。

可以相信，所有解充血剂都展现这种协同关系。尽管并不希望受缚于任何理论，这可能是由于解充血类的药物各成员间的结构类似性造成的。

附图说明

图1表示可可碱以及可可碱和伪麻黄碱的组合对豚鼠中的柠檬酸诱导咳嗽的影响。

具体实施方式

本文中使用的术语“解充血剂”是一类确定的本领域技术人员已知的药物。优选地，解充血剂是α-肾上腺素受体拮抗剂。可以选择任何适当形式的解充血剂。这些包括盐、前药和活性代谢物。

本文中使用的“咳嗽的治疗”意指减少咳嗽的次数和/或严重程度的任意治疗。优选地，其意指减少咳嗽的次数，即减少身体的咳嗽冲动的直接镇咳效果。因此，根据本发明的优选实施方式，一种试剂包含可可碱和解充血剂，其用作镇咳药物组合物。本发明的试剂可在咳嗽的控制中作为镇咳剂。优选地，其被用于控制干咳。

解充血剂可以已知用于其应用的量使用，但是根据本发明的组合意味着减少的剂量可能是有效的。与可可碱一起施用的解充血剂的剂量当然取决于常规因素(包括其效力)，但是其优选为至少0.1mg/kg/天，例如至少5mg/kg/天，并且可以高达50mg/kg/天。优选地，解充血剂以0.1mg/kg/天至30mg/kg/天的范围内的剂量使用。

可以选择任何适当形式的可可碱。这些包括盐、前药和活性代谢物。可可碱还可以是可可或巧克力形式。可可碱的适当剂量范围是本领域公知的，其取决于常规因素(年龄等)，但是这种组合的协同效应意味着可以减少有效剂量。

根据本发明的组合可以以单一配制品或以单独的两种配制品形式用于组合施用、同时施用或顺序施用。

这种解充血剂优选选自如下药物：麻黄素、左去氧麻黄碱(levmetamfetamine)、萘甲唑啉、羟甲唑啉、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺、丙己君(propylhexedrine)、伪麻黄碱、辛弗宁(synephrine)和四氢唑啉。更优选地，解充血剂是伪麻黄碱。

本发明的化合物可以以任何适当的方式使用，诸如经由口途径、吸入途径、鼻内途径、舌下途径、静脉内途径、直肠途径和阴道途径。

本发明的化合物优选是用于口服的组合，例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮剂、可分散粉末或颗粒。本发明的优选药物组合物是片剂和胶囊。用于口服的液体分散剂可以是糖浆、乳液和悬浮液。更优选地，本发明的药物组合物是具有常规赋形剂的压制片剂或胶囊，其实例如下所示。