[发明专利]N-((1R,2S,5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(7-叔丁基吡唑并[1,5-A][1,3,5]三嗪-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)乙酰胺，趋化因子受体活性的双重调节剂，晶形及方法

权利要求书

1.化合物或其盐，所述化合物具有下式：

2.权利要求1的化合物，其为所述化合物的晶形。

3.权利要求2的晶形，其中所述晶形包含N-1晶形。

4.权利要求3的晶形，其中所述晶形N-1呈实质上纯的形式。

5.权利要求3的晶形，其中所述N-1晶形的特征为实质上等于以下的晶胞参数：

晶胞尺寸：

a=7.3085(6)

b=16.257(1)

c=22.688(2)

α°=90

β°=90

γ°=90

空间群P2₁2₁2₁

分子/晶胞(Z)：1

密度计算值g-cm^-3：1.194

其中所述晶体是处于约-70℃的温度。

6.权利要求3的晶形，其特征为实质上与图1中所示一致的粉末x射线衍射图。

7.权利要求3的晶形，其特征为实质上与图2中所示一致的差示扫描量热法热分析图，其在高于约205℃处具有吸热转变。

8.权利要求3的晶形，其特征为与图3中所示一致的热重分析曲线。

9.药物组合物，其包含权利要求1的化合物。

10.权利要求9的药物组合物，其另外包含药用的载体。

11.权利要求9的药物组合物，其另外包含至少一种其他治疗剂。

12.一种调节CCR-2和CCR-5受体活性的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。

13.一种治疗病症的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物，所述病症选自糖尿病、肥胖症、代谢综合征、中风、神经痛、缺血性心肌病、牛皮癣、高血压、硬皮病、骨关节炎、动脉瘤、发热、心血管疾病、克隆氏病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相关性痴呆、牛皮癣、特发性肺纤维化、移植物动脉硬化、物理或化学诱导的脑创伤、炎性肠疾病、肺泡炎、结肠炎、全身性红斑狼疮、肾中毒血清肾炎、肾小球肾炎、哮喘、多发性硬化症、动脉粥样硬化、血管炎、易损斑块、类风湿性关节炎、再狭窄、静脉新生内膜增生、透析移植物新生内膜增生、动静脉瘘内膜增生、器官移植、慢性同种异体移植肾病、癌症、静脉新生内膜增生、透析移植物新生内膜增生以及动静脉瘘新生内膜增生。

14.一种制备式I化合物或其盐形式的方法，

其包含：

1)使式I-cc的腙化合物转化为式I-bb的化合物；及

2)使式I-bb的化合物与式I-aa的化合物偶合；其中：

R₁独立地为氢或选自苄氧羰基、叔丁氧基羰基、芴基甲氧羰基、苄基及对甲氧基苄基的胺保护基；

R₈及R₉独立地为氢或C_1-6烷基；

R₂₁为=O；

HET为任选地经取代的具有至少一个氮杂原子的3至14元杂环基或杂芳基二环；及

LG为-OR₁₆，其中R₁₆为C_1-6烷基、苯基、具有一个或多个选自N、S或O的原子的5至7元杂芳基，或3至7元环烷基，这些基团全部都任选地经1至3个选自卤素、CF₃或C_1-6烷基的基团取代。

15.一种制备N-((1R,2S,5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(7-叔丁基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)乙酰胺的方法，其包含以下方案中所阐述的方法：

16.化合物或其盐，所述化合物具有下式：