[发明专利]蛋白-聚合物偶联物的治疗用途

说明书

相关申请段落的交叉引用

本申请要求2009年12月10日提交的美国临时申请No.61/285,411的优先权，其内容以引用方式全部合并于此。

背景技术

细胞生物学和重组蛋白技术的发展导致蛋白疗法的发展。

然而，主要障碍仍然存在。大多数蛋白质易于发生蛋白水解的降解，因此在循环系统中具有短的半衰期。其他不利性包括低的水溶性和诱导中和抗体。

将聚合物例如聚乙二醇(PEG)连接至蛋白质阻止了蛋白水解酶接近蛋白质骨架，从而导致蛋白质稳定性提高。另外，它也改善水溶性并使免疫原性最小化。因此需要将聚合物连接至蛋白质的有效方法。

发明简述

本发明的一方面涉及采用蛋白-聚合物偶联物来治疗多种疾病。所述偶联物包含至少一个聚合物部分、干扰素α部分和连接体。在所述偶联物中，总分子量是2-200kD(优选40kD)，且所述偶联物中的聚合物部分的数目不大于10。所述一个或多个聚合物部分连接至连接体；干扰素α部分的N末端氮原子结合至连接体；以及所述连接体是共价键、C_1-10亚烷基、C_2-10亚烯基或C_2-10亚炔基。优选地，所述偶联物是基本上纯的，例如，纯度大于70％、80％或90％。可由所述偶联物治疗的疾病包括多发性硬化、慢性病毒感染(例如乙肝病毒感染、丙肝病毒感染和人乳头状瘤病毒感染)、癌症、原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。

本发明的另一方面涉及采用如下所示的式I的蛋白-聚合物偶联物来治疗上述疾病：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立为H、C_1-5烷基、C_2-5烯基、C_2-5炔基、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_3-8杂环烷基；A₁和A₂各自独立为聚合物部分；G₁、G₂和G₃各自独立为键或连接官能团；P是干扰素α部分；m是0或1-10的整数；且n是1-10的整数。

关于上式，所述蛋白-聚合物偶联物可以具有一个或多个以下特征：G₃是键且P是干扰素α部分，其中N末端的氨基连接至G₃；A₁和A₂是分子量为2-100kD(优选10-30kD)的聚环氧烷(polyalkylene oxide)部分，G₁和G₂各自为

(其中O连接至A₁或A₂，且NH连接至如式I所示的碳原子)，或G₁和G₂各自为尿素、磺酰胺或酰胺，(其中N连接至如式I所示的碳原子)；m是4，N是2，且R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自为H；且P是含有1-4个额外的氨基酸残基的修饰的干扰素α部分。

术语“烷基”是指一价直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。类似地，术语“烯基”或“炔基”是指包含一个或多个C＝C双键或一个或多个C≡C三键的一价直链或支链烃基。

术语“亚烷基”是指二价直链或支链烃基。类似地，术语“亚烯基”或“亚炔基”是指包含一个或多个C＝C双键或一个或多个C≡C三键的二价直链或支链烃基。

术语“芳基”是指具有至少一个芳环的烃环系统(单环或二环)。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基和芘基。

术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的烃环系统(单环或二环)，所述芳环包含至少一个杂原子如O、N或S作为环系统的一部分，其余为碳。杂芳基部分的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和吲哚基。

术语“环烷基”是指仅具有碳环原子的部分或完全饱和的单环或二环的环状系统。实例包括但不限于环丙烯基、环戊烯基和环己烯基。