[发明专利]含游离脂肪酸的抗微生物组合物

说明书

本发明涉及含游离脂肪酸的抗微生物组合物，以及涉及含所述组合物的药物制剂。

游离脂肪酸基本上不溶于水。它们的不溶性及与许多常规赋形剂不相容的事实迄今已严重地制约了其药物用途。虽然游离脂肪酸的盐可溶于水，但已知它们的抗微生物效果大幅度降低。已经采用了若干方法来“増溶”游离脂肪酸，包括使用醇和表面活性剂以及通过再酯化进行衍生化以形成单甘油脂和/或乙氧基化及丙氧基化程序。

多年以来游离脂肪酸的抗微生物特性是已知的(Kabara J.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,July 1972;2(1):pp 23-28)。

Bergson等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,November2001,pp 3209-3212)报导了癸酸和月桂酸能有效地杀灭酵母白色念珠菌。

Sun等人(Chemico-Biological Interactions 140(2002),pp185-198)确认了辛酸、癸酸和月桂酸的优异的杀微生物特性，结果认为月桂酸针对革兰氏阳性菌是最有效力的，而辛酸针对革兰氏阴性生物体是最佳的。

Halldor等人报导了游离脂肪酸的抗病毒特性(Antimicrobial Agents and Chemotherapy;Jan 1987,pp 27-31)。

WO 03/018049公开了乳清载脂蛋白与乳脂中的游离脂肪酸组合的抗微生物活性。说明乳精的粘附抑制特性仅只可归因于水溶性蛋白质部分，并且脂质组分对此效果没有贡献。

WO 2009/072097公开了游离脂肪酸的组合物的特性，如影响抗微生物效力的熔点降低及螯合。还公开了用于在乳清蛋白分离物中合并游离脂肪酸的共混物的乳化方法。

Sprong等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol 45,No 4,2001,pp 1298-1301)报导了鞘氨醇和鞘磷脂的杀微生物效果及来自溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱的一些轻微效果，但没有观察到来自任何未改性磷脂的效果。值得注意的是，这些结果报导的是在37℃下暴露时间超过2小时的结果，这与本发明是不同的，在本发明中所示的是膜脂和游离脂肪酸组合的杀微生物效果，暴露时间不到5分钟。

Jones等人：Journal of Pharmacy and Pharmacology,2003,Vol 55,No 1.pp 43-52公开了使用卵磷脂与胆固醇的组合作为表面涂层以抑制医疗器械上的生物膜形成。

本发明的目的是提供含有游离脂肪酸的改进的抗微生物组合物。

本发明提供抗微生物组合物，其包含：

(a)一种或多种具有4至22个、优选6至18或6至12个碳原子的饱和或不饱和游离脂肪酸或其药学上可接受的盐或酯；和

(b)一种或多种膜脂或其水解衍生物，作为所述游离脂肪酸或其盐或酯的乳化剂。

所述游离脂肪酸可选自：丁酸(C4:0)、戊酸(C5:0)、己酸(C6:0)、庚酸(C7:0)、辛酸(C8:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一酸(C11:0)、十一烯酸(C11:0)、月桂酸(C12:0)、肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)、棕榈油酸(C16:1)、珠光脂酸(C17:0)、硬脂酸(C18:0)、油酸(C18:1)、亚油酸(C18:2)、亚麻酸酸(C18:3)、花生四烯酸(C20:4)和芥子酸(C22:1)。

优选游离脂肪酸选自：戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸及其混合物，及其药学上可接受的盐和酯。特别优选的是己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸，特别是辛酸。

在使用包括较高熔点实体(如月桂酸)的组合脂肪酸的情况下，优选在其中包括较低熔点实体(如辛酸或油酸)以将组合的熔点降低到低于正常的生理温度。

膜脂是动植物领域的所有细胞膜中普遍存在的组分。它们典型地由连接于高极性头基的一个或(在大多数情况下)两个长链烃分子组成，所述高极性头基是醚的衍生物、甘油-3-磷酸酯、长链氨基醇(鞘氨醇)、糖或类固醇(胆固醇)的衍生物。每种膜脂的性质主要取决于极性头基的变化。就它们的酸和碱的行为而言，几乎全都是两性的，并且更重要地，全都是两亲性的，在极性头基具有水溶性亲水端，在烃尾具有脂溶性亲脂端。