[发明专利]新的美登素生物碱类以及该美登素生物碱类与抗体制备缀合物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及新的美登素生物碱类(maytansinoids)以及所述美登素生物碱类与抗体制备缀合物的用途。本发明也涉及包含所述美登素生物碱类和所述缀合物的组合物。

背景技术

关于用单克隆抗体-药物缀合物特异靶向肿瘤细胞的尝试已经发表了很多文章(Sela等人，in Immunoconjugates 189-216(C.Vogel，ed.1987)；Ghose等人，在Targeted Drugs 1-22(E.Goldberg，ed.1983)中；Diener等人，在Antibody mediated delivery systems 1-23(J.Rodwell，ed.1988)中；Pietersz等人，在Antibody mediated delivery systems 25-53(J.Rodwell，ed.1988)中；Bumol等人，在Antibody mediated delivery systems 55-79(J.Rodwell，ed.1988)中。也参见：Monneret C.，et al.，Bulletin du Cancer 2000，87(11)，829-38；RicartA.D.等人，Nature Clinical Practice Oncology 2007，4，245-255；Singh R.et Rickson H.K.，Therapeutic Antibodies ：Methods and Protocols，2009，525，445-467。不同类族的细胞毒素剂如紫杉烷衍生物(WO 06061258)，细霉素(leptomycine)衍生物(WO 07144709)，CC-1065和类似物(WO 2007102069)或如甲氨蝶呤，道诺霉素，阿霉素，长春新碱，长春碱，美法仑，丝裂霉素C，苯丁酸氮芥已经用于与抗体接合。

使用对肿瘤细胞具有亲和性的寻靶抗体(targeting antibody)使得能够将细胞毒素剂直接递送至肿瘤细胞附近或直接投送到肿瘤细胞中，由此增加细胞毒素剂的功效而同时最小化通常与细胞毒素剂有关的副作用。

美登素生物碱类是源自美坦生的细胞毒素剂，其中美坦生是从脱落非洲灌木(cast African shrub)Maytenus serrata分离出的天然产物(US 3896111)。已经制备出很多美登素生物碱类：参见US 4151042；J.Med.Chem.1978，21，31-37；Nature 1977，270，721-722，Chem.Pharm.Bull.1984，3441-3451；US 4248870；US 4137230；Chem.Bull.1984，3441。

现有技术

US 5,208,020、US 5,416,064、和R.V.J.Chari，31 Advanced Drug Delivery Reviews 89-104(1998)描述了美登素生物碱类的缀合物如L-DM1(A)或L-DM4(A’)：

美登素生物碱类的缀合物描述于EP 0425235和WO 2004/103272。在EP 0425235中，描述了具有式(B1)、(B2)或(B3)的以下美登素生物碱类：

其中Z₀、Z₁或Z₂表示H或SR。

在WO 2004/103272中，描述了具有式(C)的美登素生物碱类：

其中Y’表示(CR₇CR₈)_l(CR₉=CR₁₀)_pC≡C_qA_r(CR₅CR₆)_mDu(CR₁₁=CR₁₂)_r(C≡C)_sB_t(CR₃CR₄)_uCR₁R₂SZ，其中A、B和D表示任选地取代的环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基。

在WO 03/068144中，描述了具有式(D)的化合物：