[发明专利]具有SGLT-1/SGLT-2抑制剂活性的化合物在制备用于治疗骨病的药物中的用途无效
| 申请号： | 201080054860.3 | 申请日： | 2010-10-01 |
| 公开（公告）号： | CN102753184A | 公开（公告）日： | 2012-10-24 |
| 发明（设计）人： | T.基斯纳;M.海因里希斯;E.克鲁普 | 申请（专利权）人： | 赛诺菲 |
| 主分类号： | A61K31/7034 | 分类号： | A61K31/7034;A61K31/7048;A61K31/7056;A61K31/706;A61P19/10 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 封新琴 |
| 地址： | 法国*** | 国省代码： | 法国;FR |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 具有 sglt 抑制剂 活性 化合物 制备 用于 治疗 药物 中的 用途 | ||
1.具有SGL1/SGL2抑制剂活性的化合物在制备用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物中的用途。
2.式I的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物中的用途，
其中各含义为
R1和R2 彼此独立地为F或H，其中基团R1或R2中之一必须为F；
A O、NH、CH2、S或键；
R3 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C2-C6)--烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C6)-烷氧羰基，其中烷基、烯基、炔基和O-烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C7)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
R4 氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基或可以任选被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B (C0-C15)-亚烷基，其中所述亚烷基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、–CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-；
R5、R6、R7 彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、烯基、炔基和O-烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基环可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
或
R6和R7 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc1，其中所述环的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替，并且Cyc1可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代；
X CO、O、NH、S、SO、SO2或键；
L (C1-C6)-亚烷基、(C2-C5)-亚烯基、(C2-C5)-亚炔基，其中在每种情况下一个或两个CH2基团可以被O或NH所代替；
Y CO、NHCO、SO、SO2或键；
R8、R9 彼此独立地为氢、SO3H、糖残基、(C1-C6)-烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被下述基团所取代：(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2-C6)-亚烯基-OH、O-糖残基、OSO3H、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、NH-SO3H、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基、金刚烷基；
或
R8和R9与携带它们的N原子一起形成5-7元饱和的环Cyc2，其中其中所述环的一个或多个CH2基团也可以被下述基团所代替：O、S、NH、NSO3H、N-糖残基、N-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基基团的一个或多个CH2基团可以彼此独立地被下述基团所取代：(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亚烷基-OH、(C2C6)-亚烯基-OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖残基、(C1-C6)-亚烷基-NH2、(C2-C6)-亚烯基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-CONH2、(C0-C6)-亚烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SONH2、(C0-C6)-亚烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亚烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基；
或
式II的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物中的用途，
其中各含义为
R1和R2 彼此独立地为F、H或基团R1或R2中之一为OH；
R3 OH或F，其中基团R1、R2、R3中的至少一个必须为F；
R4 OH；
A O、NH、CH2、S或键；
X C、O、S或N，其中当Y为O或S时X必须为C；
Y N、O或S；
m 数字1或2；
R5氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基、(C1-C6)-烷氧基羧基，烷基、烷氧基、烯基或炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
或当Y为S时，R5和R6与携带它们的C原子一起形成苯基；
R6 任选为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烯基、(C3-C6)-环烷基或可以任选被卤素或(C1-C4)-烷基取代的苯基；
B (C0-C15)-烷二基，所述烷二基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-；
n 数字0-4；
Cyc1 3-7元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其中1个C原子可以被O、N或S所代替；
R7、R8、R9 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、HO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，烷基、烷氧基、烯基或炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2；
或
R8和R9 与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc2，所述环中的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替，且Cyc2可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代；
或
式III的化合物和其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物中的用途，
其中各含义为
R1、R2 OH、F或H或R1和R2=F，排除下述三种组合：R1=F、R2=OH和R1=OH、R2=F和R1、R2=OH；
R3 OH或F，其中R1、R2、R3基团中的至少一个必须为F；
A O、NH、CH2、S或键；
R4、R5、R6 氢、F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、COOH、CO(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、HO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、苄基，烷基、烷氧基、烯基和炔基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
B (C0-C15)-烷二基，所述烷二基基团中的一个或多个C原子可以彼此独立地被下述基团所代替：-O-、-(C=O)-、-CH=CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S=O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-或-NH-；
n 数字0-4；
Cyc1 3-7元饱和的、部分饱和的或不饱和的环，其中1个C原子可以被O、N或S所代替；
R7、R8、R9 氢、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基-OH、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，烷基基团中的一个、多于一个或所有的氢可以被氟所代替；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，并且所述苯基基团可以被下述基团至多取代2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以为0-6，其中所述苯基环可以被下述基团取代1-3次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；或
R8和R9与携带它们的C原子一起形成5-7元饱和的、部分或完全不饱和的环Cyc2，所述环中的一个或两个C原子也可以被N、O或S所代替，且Cyc2可以任选被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-烯基、(C2-C5)-炔基所取代，其中在每种情况下一个CH2基团可以被O所代替，或被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO-(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3所取代。
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