[发明专利]改进的神经营养因子分子

权利要求书

1.一种神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽与成熟野生型神经营养因子(SEQ ID NO.5)区别在于所述成熟野生型神经营养因子在包含第51至第63氨基酸的区域内至少一个带正电荷的氨基酸突变；并且

其中与成熟野生型神经营养因子相比，所述神经营养因子多肽具有降低的肝素亲和力。

2.根据权利要求2所述的神经营养因子多肽，其中以100ng/ml的浓度在37℃添加至成纤维细胞持续10分钟时，所述神经营养因子多肽具有诱导RET磷酸化的能力，其中所述成纤维细胞表达RET和GFRα1与GFRα2两者之一。

3.根据权利要求1或2所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽在小于1M NaCl的NaCl浓度和pH 7.2下从肝素亲和柱洗脱。

4.根据权利要求3所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽具有在选自R52、R54、R56、R58、R61和R63位置处的至少一个突变。

5.根据权利要求3所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽具有在选自R51、R54、Q55、R56、R57、R58、R60、R61和E62位置处的至少一个突变。

6.根据权利要求4或5所述的神经营养因子多肽，其中所述突变导入至少一个中性、两性或带负电荷的脂族氨基酸。

7.根据权利要求6所述的神经营养因子多肽，其中所述突变导入至少一个独立选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丝氨酸和谷氨酰胺的氨基酸。

8.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽包含突变R52A、R56A和R58A。

9.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽包含突变R54A、R61A和R63A。

10.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽包含突变R52A、R54A、R56A、R58A和R61A。

11.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽包含突变R51A、R54Q、Q55G、R56Q、R57G、R58A、R60V、R61G和E62S。

12.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽包含由序列ARLQGQGALVGS对第51至第62位氨基酸的替换。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的神经营养因子多肽，其中所述神经营养因子多肽与(SEQ ID NO.5)在成熟野生型神经营养因子的氨基酸序列范围内基本上同源或基本上相似，但成熟的人神经营养因子第51至第63位残基所包括的13个氨基酸除外。

14.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述多肽包含SEQ IDNO：1。

15.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述多肽包含SEQ IDNO：2。

16.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述多肽包含SEQ IDNO：3。

17.根据权利要求7所述的神经营养因子多肽，其中所述多肽包含SEQ IDNO：4。

18.一种治疗细胞变性或减少的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的神经营养因子多肽。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者患有选自周围神经病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、缺血性卒中、急性脑损伤、急性脊髓损伤、神经病理性疼痛、糖尿病、勃起障碍、脱发、先天性巨结肠、神经系统肿瘤、多发性硬化、听力下降、视网膜病变和感染中的疾病或病症。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述的细胞变性或减少包括造血细胞变性或减少，其选自嗜酸粒细胞减少、嗜碱粒细胞减少、淋巴细胞减少、单核细胞减少、嗜中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和干细胞减少。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述神经营养因子多肽通过全身性施用法施用。