[发明专利]组合了黏性补充剂和成纤维细胞生长培养基的关节内应用的可注射组合物

说明书

本发明涉及关节内注射溶液的开发以供治疗关节退化，尤其是骨关节炎。

本发明提出将黏性补充剂，例如透明质酸或其一种盐和组成明确的成纤维细胞生长培养基以及可能的另一种多糖(优选天然来源的)组合起来。

现有技术

在一些四肢关节中，关节软骨保护的相对骨末端封闭在内衬有结缔组织的囊内，称为滑膜。

滑液是填充关节腔的黏性液体；它由滑膜的成纤维细胞(滑膜细胞)分泌的透明质酸(HA)与血浆中滤出的组织间隙液组成。由于软骨中没有血管，滑液的功能是通过润滑关节以减少摩擦，吸收冲击，给关节软骨的软骨细胞提供氧和养分，和从后者中消除二氧化碳和代谢废物。

骨关节炎是一种常见的多病因退行性关节疾病，涉及关节软骨的物质丧失。随着病情发展，观察到滑液中HA的浓度和分子量降低。这种现象解释为通过透明质酸的内源性合成减少和产生自由基的炎症，该自由基造成氧化退化。

这些变化导致HA粘弹特性降低，渐渐导致其保护关节的基本功能丧失。它们可导致软骨侵蚀，关节腔内存在软骨或骨碎片，疼痛和僵硬。

黏性补充是一种良好建立的理论，包括将HA注射入关键以便帮助其更好地润滑关节、提高流动性和减少疼痛。根据骨关节炎的严重程度，例如，每周连续3-5次注射入膝盖，对于大多数病人在6个月到1年内是有效的。这种治疗相当有用，尤其是对不能忍受、或对诸如抗炎药和口服镇痛药之类的常规治疗方法不再有反应，但其疾病还不适合假肢治疗的病人。

直到现在，对黏性补充溶液的改进涉及延长HA的停留时间以便提高HA功效。

化学修饰HA、交联HA（WO 2007/070547）或将HA与多元醇组合（WO2009/024670）的方法已见诸描述以便减缓HA凝胶的体内机械或热降解或其被自由基降解。

然而，无论是否被修饰，HA黏性补充产品的半衰期只有几天，其关节内存留仍然远短于它们的治疗功效期，事实上，所述治疗功效期取决于多个累积的作用：

-对于软骨的冲击是直接的震动吸收器的角色；

-捕获关节内碎片的性能，从而减少其摩擦作用；

-抵御炎症细胞和它们所分泌的酶的保护作用；和

-对痛感受体的可能的直接作用。

因此，本领域急需开发用于治疗关节退化，尤其是骨关节炎的新治疗溶液。

发明描述

考虑到该情况，申请人采取了一种全新的方法。本发明预计应在两个不同的水平上起作用，以重建良好的关节功能，尤其是治疗关节退化，特别是骨关节炎。

因此，本发明涉及组合了黏性补充剂和成纤维细胞生长培养基的注射组成物，以使关节结缔组织的细胞组分，特别是滑膜细胞和软骨细胞恢复活力，从而保证它们的细胞再生和刺激它们（透明质酸和GAG，关节的基本功能成分）的内源性合成。

更准确地说，本发明的关节内可注射组合物中可能起到黏性补充剂作用的组分选自：透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、纤维素及其衍生物、壳聚糖、黄原胶、半乳甘露聚糖、海藻酸盐和它们各自的盐。

实际上，这种关节内应用中常用的黏性补充剂是透明质酸或其盐的一种。由于这个原因，在一具体的实施方式中，目标组合物仅包含透明质酸或其盐的一种作为黏性补充剂，与成纤维细胞生长培养基组合。

另一实施方式会在设想的组合物中采用透明质酸或其盐的一种作为主要的黏性补充剂，组合至少一种其它的多糖，优选天然来源的以保证其生物相容性、非致免疫的特性。所述的其它多糖优选聚硫酸化的粘多糖-特别是硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、或甚至是肝素、纤维素及其衍生物、壳聚糖、黄原胶、半乳甘露聚糖、海藻酸盐和它们各自的盐。该组合物还包含成纤维细胞生长培养基，和可能的其它成分。

事实上，本发明因此包括将润滑和保护关节的机械作用与促进滑膜和关节软骨内细胞合成的成纤维细胞刺激的营养作用组合起来。第一种作用是由黏性补充剂确保，优选透明质酸-交联的或未交联的，或其盐的一种，-可能与一种或多种其它的天然来源多糖组合。第二种作用由如下定义的成纤维细胞生长培养基提供。

众所周知，本发明所用的透明质酸可以不同形式存在：作为盐，如酯类或酰胺之类的衍生物，和线性或化学交联的形式。所有这些形式在本发明设想之内。虽然交联提高透明质酸分子在生物体内的寿命，但这些修饰影响其物理/化学特性，生物性质和潜在的免疫原性。

如透明质酸所述，一种多糖或多种多糖(优选天然来源的)可以采用现有技术所述的交联和嫁接技术作成交联的或未交联的，嫁接的或未嫁接的。