[发明专利]4-甲基吡唑制剂

说明书

1.技术领域

本文提供4-甲基吡唑（4-MP）制剂，在高达约55℃的储藏条件下稳定。

2.发明背景

4-甲基吡唑（也称为甲吡唑或4-MP）抑制醇脱氢酶（ADH），一种作为两步代谢清除途径中的一部分的氧化乙醇的酶，其中乙醇被ADH氧化成乙醛，接着被醛脱氢酶（ALDH）氧化成乙酸。4-MP已经被美国食品药品管理局批准用于治疗乙二醇或甲醇中毒，例如参见Scalley等人，American Family Physician 2002,66,807-812。该批准的4-MP用途需要高剂量范围，例如初始剂量20mg/kg体重，随后每12小时给予15mg/kg的额外剂量，其在医生照看下静脉给药。

4-MP的给药剂量低于10mg/kg已表明对治疗已使用酒精并伴有减少的或缺少的ALDH活性的对象的酒精不耐受或乙醛蓄积的症状有效。

关于治疗酒精不耐受的4-MP给药剂量，例如，病人依从可以通过适用于自我给药，特别是口服给药的4-MP制剂的发展得以改善。进一步地，拥有可买到的适于对象给药的4-MP的固体制剂将很有优势。固体制剂比液体制剂更不易于溢出和/或外漏，更易于包装和自我给药。

用于对象给药的在储藏条件下保持稳定的4-MP固体制剂的制备被证明是困难的。

因此寻求包含4-MP的固体制剂，任选地以单位剂量形式，其在储藏条件下稳定。

3.发明概要

本文提供包含4-甲基吡唑(4-MP)的制剂。在某些实施方案中，本文提供的制剂是储藏稳定的。典型地，本文提供的制剂适于口服给药。

在一个方面，本文提供包含4-MP或其生理学上可接受的盐形式和赋形剂的制剂。

在某些实施方案中，制剂是固体形式。在某些实施方案中，制剂在至少25℃至高达约40℃的温度下是固体形式。在某些实施方案中，制剂在高达约35℃的温度下是固体形式。在某些实施方案中，制剂在高达约30℃的温度下是固体形式。

在某些实施方案中，赋形剂是聚乙二醇。在某些实施方案中，聚乙二醇具有约5000至约10000的总重均分子量。在某些实施方案中，赋形剂是PEG 8000。在某些实施方案中，制剂进一步包含一种或多种其他赋形剂。在某些实施方案中，其他赋形剂是表面活性剂。在某些实施方案中，其他赋形剂选自和

在某些实施方案中，制剂是以单位剂量提供。

在某些实施方案中，单位剂量是以片剂或胶囊的形式。在某些实施方案中，单位剂量是以胶囊的形式。在某些实施方案中，胶囊包含硬明胶。

在某些实施方案中，单位剂量包含约10mg 4-MP。

在某些实施方案中，单位剂量包含约100mg 4-MP。

在某些实施方案中，制剂在室温和相对湿度高达约60%±5%下物理和/或化学稳定8个月或更长。例如，在某些实施方案中，制剂是以胶囊的单位剂量形式，并当在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，表现出无变形、破损、或内容物外漏，并且保留活性药用单位（即4-MP）的至少约90%的含量。

在某些实施方案中，制剂适于人的口服给药。

在另一个方面，本文提供硬胶囊，其包封4-MP或其生理学上可接受的盐形式和赋形剂。

在某些实施方案中，当在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，硬胶囊保持物理完整性。例如，在某些实施方案中，当在室温和相对湿度高达约60%±5%下储藏8个月或更长时，该胶囊表现出无变形、破损、或内容物的外漏。在某些实施方案中，硬胶囊中的赋形剂是PEG8000。在某些实施方案中，硬胶囊的内容物是固体形式。

在另一方面，提供4-MP的给药方法，包含本文提供的制剂。

4.术语

一般地，本文所用的命名法和本文描述的药物化学、生物化学和药理学中的实验方法都是现有技术已知的和通常采用的那些。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语一般具有所属领域常规技术人员通常理解的相同含义。在本文所用的术语具有多种定义的情况下，它们以最常用的部分理解，除非另有说明。

如本文所用的，“约”是指一个+/-10%的范围。例如“约10mg 4-MP”是指从9.0mg至11.0mg 4-MP的范围。