[发明专利]包含异丙酚的药物组合物

说明书

描述

背景

异丙酚(2，6-二异丙基苯酚，MW 178.27)是被称为有效静脉内麻醉剂的药理学活性化合物。其通常用于引起麻醉和麻醉维持两方面。其特征是其快速起效(onset of action)和其相对温和的副作用。

物理学上，异丙酚是在约19℃熔化的高度亲脂性化合物。在室温下，其具有油的外观。其在水或水性缓冲液中的溶解度可忽略不计，这使异丙酚尤其制备用于静脉内施用，还有用于其他途径来说是具有高度挑战性的化合物。该分子的唯一可电离基团是其羟基，然而由于其pKa为11，其不适合形成水溶性盐。在6-8.5的pH下，异丙酚的辛醇/水分配系数是6761∶1。

异丙酚首先由英国药物公司ICI(现在为AstraZeneca)研发成溶解的静脉内制剂，其包含大量的增溶剂一种不太容易耐受的赋形剂。引入市场之后不久，若干例过敏反应的报道导致该制剂退市。几年后，AstraZeneca开发了如今仍在使用的商标为的新型异丙酚制剂。该产品是包含1％异丙酚和作为分散相的10％大豆油和作为乳化剂的1.2％纯化的蛋黄卵磷脂的o/w-乳液。结合的水相包含2.25％的甘油和少量的EDTA和氢氧化钠。近几年来，一般的乳液制剂也已变得可在许多国家获得。

异丙酚被用于普通麻醉、通过机械手段吸氧的成人的镇静和手术镇静的诱导和维持。还处于实验阶段的其他临床用途包括用于控制癫痫持续状态、治疗头痛，特别是偏头痛、控制焦虑和急性脑损伤中的神经保护。例如在WO00/54588A1中教导的，这些用途经常只需要亚催眠剂量的异丙酚。

与用于麻醉中的其他化合物相比，异丙酚具有显著的安全性特征。其副作用通常是温和的且容易控制。单次剂量异丙酚的催眠作用通常在几分钟内逐渐消失。其快速起效和苏醒连同其遗忘作用已使该化合物非常适用于镇静和麻醉。与相似药物相比，其好像不引发呕吐。

典型的副作用中有伴随诱导剂量的血压降低和暂时的呼吸暂停。通常观察到轻微的肌阵挛运动。异丙酚乳液的另一个常见问题是其在注射或输注部位产生局部疼痛，由于该原因用局部麻醉剂例如利多卡因预处理某些患者。认为溶于乳液水相中的小部分异丙酚导致了这种疼痛。罕见但更严重的是张力障碍、高脂血症、胰腺炎和所谓的异丙酚输注综合征。在长期输注与儿茶酚胺和/或皮质甾类组合的高剂量异丙酚之后，在病情严重的患者中已发生了这种可能致命的代谢紊乱。

最近，异丙酚的其他静脉内制剂已被临床检测或引入市场。例如，已研究了带有仅5％大豆油和6％卵磷脂的1％异丙酚乳液。可能的是该制剂可能伴有较低风险的高脂血症和胰腺炎。同时，发现注射部位的疼痛甚至比用更明显。

其他制剂例如异丙酚-和异丙酚依赖更高比例的中链甘油三酯(MCT)取代乳液的油组分中的长链甘油三酯(LCT)。推测与LCT相比，成人和幼儿患者都更好地耐受MCT。然而，其也可释放有毒化合物例如乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和辛酸酯。

对于异丙酚，已建议的非乳液制剂包括水溶液，其中药物成分在环糊精的帮助下以溶解形式存在。环糊精是能够与客体分子形成包合络合物的水溶性环状低聚糖。特别地，已研究了分别带有羟丙基-β-环糊精和带有磺基丁基醚-β-环糊精的异丙酚溶液。然而，没有确定这些制剂的药代动力学是否与异丙酚乳液相当。然而，高剂量的环糊精通常伴有溶血作用和肾毒性。

US5,496,537描述了包含氢氟碳推进剂(propellant)的异丙酚气溶胶制剂。然而，对于可能不能进行所需要的呼吸运动的年幼和年老患者来讲推进剂推动的制剂吸入并不容易。另外，尚未确定异丙酚的肺部耐受性。

因此，需要进一步改进异丙酚制剂。例如，需要不产生载体相关的毒性作用例如高脂血症或溶血的制剂。另外，需要允许以方便、灵活且无痛的方式施用异丙酚的制剂和方法。

因此，本发明的目标是提供不具有目前已知制剂的一种或多种缺点的异丙酚制剂。另一个目标是提供以安全、可耐受且对患者友好的方式施用异丙酚的方法。以本说明书和专利权利要求书为基础，其他目标将变得明显。

发明概述

第一方面，本发明提供包含治疗有效量的异丙酚和半氟化烷烃的药物组合物。组合物通常是液体制剂或凝胶。在优选的实施方式中，异丙酚溶解于半氟化烷烃。组合物中异丙酚的浓度可以是1wt.-％或更高，例如5wt.-％或更高。